I期临床试验的目的/样本量和主要内容

　　新药临床试验研究是新药开发研制过程中极其重要的阶段，属于人体生物医学研究范畴。

　　新药临床研究者通过试验，掌握人体对新药的耐受程度、新药的药代动力学指标以及药物的安全性、有效性研究数据，为药品上市提供临床相关依据。

　　目前国际上比较通用的药物临床试验分为如下四期：
　　Ⅰ期临床药理学毒理学研究主要研究药物对人的安全问题而非疗效问题，评价人体耐受性及药物动力学，试验一般在志愿者身上进行。
　　Ⅱ期疗效的初步临床研究主要目的是通过对小规模用药病人疗效和安全性的严密观察，筛选出有效药物，排除无效或毒性过大药物。
　　Ⅲ期全面的疗效评价主要是把筛选出的有效药物与当前的标准治疗方法进行比较，确定药物疗效，有人仅称这一期试验为临床试验。
　　Ⅳ期销售后的观察旨在新药上市后进行副反应及长期病死率和死亡率研究。

　　2006年，FDA发布了《Guidance for industry， investigators and reviewers exploratory IND studies》，提出0期临床试验概念，用于探索新药在人体的药代动力学和药效学研究，为Ⅰ期临床提供指导。

　　Ⅰ期临床试验主要目的是观察随人体给药剂量增加而出现副作用的情况，新药在人体药代动力学性质以及收集有效性的早期证据。

　　Ⅰ期临床试验是在前期动物药理毒理试验基本成功的基础上，首次应用在人体上，观察人体对新药的耐受程度、药代动力学和药效动力学，探索药物最大耐受剂量（Maximal Tolerable Dose，MTD）、剂量限制性毒性（Dose-Limiting Toxicity，DLT），为制定接下来Ⅱ、Ⅲ期临床试验设计和给药方案提供依据。

　　受试者多选用健康年轻的男性作为志愿者，但类似细胞毒药物应采用患者作为受试者。样本量一般为20-80名受试者。Ⅰ期临床试验通常依次进行耐受性单剂量试验、药动学单剂量试验、多剂量耐受性和药动学试验，人体耐受性试验和药动学试验可同步进行，常采用开放、自身对照试验。但当主要不良反应缺乏客观指标或不宜判定不良反应与药物关系时，常采用随机盲法、安慰剂对照试验。

　　Ⅰ期临床人体耐受性试验从起始剂量到最大剂量之间设若干组，各个试验组的剂量由小到大逐组进行，直至找到最大耐受剂量（MTD）或到达设计的最大剂量。起始剂量是指从动物实验过渡到人体试验时，首次应用于人体的药物剂量。需要充分了解临床前动物的药理学、毒理学及药动学数据，才能确定Ⅰ期临床试验的安全起始剂量。确定起始剂量的方法主要有：Blach well法，改良的Blackwell法，Dollery 法，改良的Fibonacci法，NOAEL法。

　　Ⅰ期临床试验最主要的目的是确定最大耐受剂量，以提供初步的给药方案，确保第Ⅱ阶段临床试验科学、有效地进行。在给定的剂量组的前提下，我们可以通过设计最大耐受剂量的确定方案，来达到试验目的，同时出于人道主义精神保护受试者，尽量避免让受试者暴露在高毒性剂量之下。确定最大耐受剂量的方法一般有三大类，分别是非参数法、参数法和自适应设计法。在剂量递增过程中出现了严重不良反应 ，虽未达到设计的最大剂量 ，亦应终止试验。在达到最大剂量时 ，虽无不良反应也应终止试验。

　　剂量递增设计（爬坡试验）指在确定了起始剂量和最大剂量后，需要设计剂量递增方案，以便开展剂量递增的爬坡试验。

　　剂量递增方案的确定要考虑起始剂量与药效学有效剂量和毒性剂量之间的距离、毒代和药代动力学特征等因素。通常采用费氏递增法（改良的Fibonacci法）设计剂量爬坡方案，即当初试剂量为n （g/m2）时，其后按顺序递增的剂量分别是2n、3.3n、5n、7n，此后则依次递增前一剂量的1/3。其特点是开始递增速度快，后期增速较慢，在确保受试者安全的情况下，以合理的速度和梯度迅速达到耐受性临床试验的终止目标。

　　另外剂量递增设计还有固定比例递增法，即剂量按照固定比例递增，但临床实际应用较少。对于剂量递增，也可根据具体药物的自身特点，设计更具针对性的剂量递增方案。剂量递增的基本原则：初期递增幅度可较大，后期递增幅度应较小。递增系数过小，会增加不必要的受试者例数;递增系数过大，会增加受试者的危险性。安全性大或毒性小的药物剂量递增幅度可大，有的可成倍递增;安全性小或毒性较大的药物剂量递增幅度应小。

　　虽然Ⅰ期临床试验在整个新药临床试验中所占比例较小，但一个好的Ⅰ期临床试验不仅能明确人体耐受性与药代动力学，还能尽可能发现新药的特征，为接下来的Ⅱ、Ⅲ期临床试验设计提供依据。