医疗器械临床试验现场核查要点

　　为贯彻落实国务院《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》要求，加强医疗器械临床试验过程的监督管理，指导监管部门开展医疗器械临床试验监督检查工作，强化申请人和临床试验机构的法律意识、诚信意识、责任意识和质量意识，根据《医疗器械监督管理条例》《医疗器械注册管理办法》和《医疗器械临床试验质量管理规范》等要求，国家药品监督管理局于2018年11月发布了《医疗器械临床试验检查要点及判定原则》，用于指导医疗器械临床试验现场检查工作。

　　真实性合规性问题不容忽视

　　《医疗器械临床试验检查要点及判定原则》列出六大方面、66个现场检查要点，涉及临床试验前准备、受试者权益保障、临床试验方案、临床试验过程、记录与报告，以及试验用医疗器械管理等方面。根据各级药监部门发布的历次监督抽查问题公告及笔者参与的一些现场核查实际案例，主要疗效指标及重要安全性指标的评估记录是否真实准确可溯源、入选的人群是否符合入选排除标准、受试者的权益是否得到了有效保护、试验产品是否正确管理及使用等被认为是现场核查的重点内容，申办方及临床试验机构需在项目实际执行及准备迎检时重点关注。

　　医疗器械临床试验现场核查发现的常见问题主要有两类，即真实性问题及合规性问题。有以下情形之一的，判定为存在真实性问题：
　　1、编造受试者信息、主要试验过程记录、研究数据、检测数据等临床试验数据，影响医疗器械安全性、有效性评价结果的；
　　2、临床试验数据，如入选排除标准、主要疗效指标、重要的安全性指标等不能溯源的；
　　3、试验用医疗器械不真实，如以对照用医疗器械替代试验用医疗器械、以试验用医疗器械替代对照用医疗器械，以及以其他方式使用虚假试验用医疗器械的；
　　4、瞒报与临床试验用医疗器械相关的严重不良事件和可能导致严重不良事件的医疗器械缺陷、使用方案禁用的合并用药或医疗器械的；
　　5、注册申请递交的临床试验报告中数据与临床试验机构保存的临床试验报告中的数据不一致，影响医疗器械安全性、有效性评价结果的；
　　6、注册申请递交的临床试验统计分析报告中数据与临床试验统计数据库中数据或分中心临床试验小结中数据不一致，影响医疗器械安全性、有效性评价结果的；
　　7、其他故意破坏医疗器械临床试验数据真实性的情形。

　　未发现真实性问题，但临床试验过程不符合医疗器械临床试验相关规定要求的，判定为存在合规性问题。

　　对存在真实性问题的，依据《行政许可法》《医疗器械监督管理条例》《医疗器械注册管理办法》《体外诊断试剂注册管理办法》等相关规定进行处理，对相应医疗器械注册申请不予注册。不涉及真实性问题但存在合规性问题的，对注册申请资料和监督检查发现的问题进行安全性、有效性综合评价后，作出是否批准注册的决定。

　　医疗器械临床试验发生真实性问题或严重合规性问题，会对临床试验各主体造成不可挽回的损失。

　　做好临床试验全程质量控制

　　为避免出现真实性问题及严重合规性问题，在项目执行全过程中要做到良好的质量控制。具体而言——

　　1、针对项目执行不同阶段的要求

　　临床试验前准备阶段，项目负责人需根据项目情况制定有针对性的质量管理计划，确保正确执行标准；在项目启动及运行全过程中通过反复培训考核，确保项目执行团队严格按照已拟定的执行标准运行，并结合PDCA思维，基于监查、协同监查、多级质控等方式对既定质量管理计划的依从性进行反复检视，存在偏差之处及时采取纠正预防措施，以期项目达到良好的法规、GCP、方案、SOP及计划依从性；引入稽查，结题前按照现场检查要点完成项目自查或模拟现场核查等方式，充分暴露项目存在的问题，在数据审核结题阶段充分探讨评估存在瑕疵的数据的整体处理思路，并在提交监管部门的总结报告中充分呈现、探讨、论证其对产品安全性和有效性的影响，以利于监管部门全面准确评估产品的安全性和有效性。

　　2、针对不同性质核查问题的要求

　　在真实性问题方面，参与临床试验的各方需秉持敬畏生命、敬畏职责、敬畏规章的初心，做到不编造临床试验数据；确保临床试验数据可溯源；确保试验器械被正确使用；不瞒报与试验器械相关的严重不良事件、器械缺陷、违禁治疗；确保注册申报资料中数据与各中心保存的数据一致、统计分析报告中数据与数据库中数据及分中心小结数据一致等。在合规性问题方面，项目组成员应经过严格培训和授权，并熟练掌握相关法律法规和方案的具体要求。项目执行过程应有成熟的标准操作规程作为指引。此外，临床试验各主体建立完善的质量保证体系是确保项目高质量完成的基石。

　　充分准备迎接现场核查

　　医疗器械临床试验现场核查是拟上市医疗器械完成注册审评步骤前的关键环节，因此，有条不紊地迎接现场核查至关重要。笔者从以下四方面分别阐述现场核查过程及迎审要点：

　　1、收到核查通知

　　医疗器械临床试验现场核查一般可分为常规抽查和有因核查。一般来说，申办方及临床试验研究机构接到药监部门的核查通知后3~7天内即开展检查。

　　2、搭建迎审团队

　　迎检准备时间有限，在收到核查通知后，项目组需尽快搭建迎审团队。团队应包括申办方、临床试验研究中心（含机构办团队、伦理办团队、主要研究者研究团队）、CRO、SMO、数据管理及统计分析单位、中心实验室（若有）、阅片中心（若有）等所有涉及临床试验操作的各参与方。

　　3、核查准备

　　在搭建迎审团队的同时，项目负责人作为申办方项目管理的核心，需制定整体迎审计划。制定迎审计划时，应以顺利迎检为目标，将需完成的现场核查前准备工作进行分析和梳理、汇总WBS表单，每项工作条目对应分配团队中的相应成员作为负责人，明确负责人所需完成的工作内容和范围、时限、要求。项目负责人应根据任务分配情况集中或有针对性地对相关任务负责人进行培训沟通和任务下发。由于准备时间紧张，如计划更新，项目组应及时与相关任务负责人沟通，落实计划变更安排。

　　现场核查前准备工作应包括但不限于准备现场核查使用的项目介绍内容、整理及陈列临床试验文件（包括存放机构办、伦理和专业组科室的试验纸质资料和电子资料）、人员培训等（依据核查重点针对性培训项目组及临床试验中心对应授权人员）。

　　各负责人应本着真实、准确、负责的态度，回顾试验真实运行操作。

　　4、现场迎检

　　现场迎检由首次会议、现场检查、交流问答和末次会议四部分组成。现场核查当天，迎检单位需提前陈列所有临床试验文件以供备查。首次会议时，需向检查员团队汇报项目相关情况。首次会议后即进入现场检查环节。现场检查过程中，检查员可与临床试验机构的临床试验管理部门人员或者试验人员进行交流，了解试验情况。在交流环节，临床试验中心是答疑主体。在检查员提出问题后，临床试验中心相关人员翻查该问题涉及源文件的前后记录，作答疑回复，基于事实和互相尊重的前提，本着以检促改的心态，融洽礼貌地进行沟通、虚心请教及听取检查员建议，配合顺利完成核查任务。

　　当然，无论再多再好的事后补救措施，都不如脚踏实地走好临床试验每一步。不抱侥幸心理，真实、合规地开展临床试验，才是顺利通过现场核查的“基本盘”。