临床试验风险管理思路和真实案例分析

　　废话不多说，直接进入正题。下面开讲临床研究中的风险管理和思路。

　　临床试验风险管理思路和真实案例分析

　　1.风险无处不在、无孔不入

　　案例1：冰箱温度在国庆长假期间一度到达1℃左右，试验药物存在曾被冻结的风险（保存条件规定“25℃以下保存，不可冷冻”），但无法获知药物是否曾被冻结。

　　案例2：监护仪内存卡忘记插入，导致受试者术前基线期和术中生命体征数据均未能详实记录，仅有手术记录单的部分是人工记录的，且与方案规定的参数和时间点不匹配。

　　案例3：PI兼任多学委主任，平日工作繁忙且很少在医院，经常因为签字问题耽误较长时间。

　　案例4：某研究者依从性不好，导致了其负责的受试者屡次拒绝随访甚至有部分受试者要求退出试验。

　　临床研究有着漫长的流程，所涉及到的时间、地域、人员、公司或集体都十分庞杂，甚至于法规背景都处在不断的优化完善过程中，在动辄数年的时间里，一点小小的意外都有可能引发一场蝴蝶效应，且不谈研究的优质与否，任何一项合格的临床研究，风险管理都成了不可或缺的一环，如何去发现和预防临床试验里的灰犀牛和黑天鹅，也是临床研究工作的重点之一。

　　对于临床研究的每一个参与方（受试者、研究者、机构/医院、申办方、CRO/SMO）来说，风险点和控制风险的出发点不尽相同，本文仅从CRO角度出发，粗浅地分析风险管理的重点，以求达到抛砖引玉的效果。

　　2.未雨绸缪、曲突徙薪

　　既然风险是无处不在的，那作为临床试验的重要参与者，CRO为了达到更好的交付质量，在试验开展之初就做好风险的分析、评估、预案和管理，也就显得尤为重要了。

　　事实上几乎所有的CRO在接手项目时，首批需要与申办方讨论完成的文件中就重点包含了《风险管理计划》。申办者作为临床试验的直接责任人，需要决定哪些风险需要降低，哪些风险可被接受。同时，将风险降低至可接受程度的方法应该与风险的重要性相称。对于这一点，CRO可以向申办方提供适当的建议和指导，但最终的尺度把握将取决于申办方。

　　根据ICH-GCP的原则，进行风险评估时，着重考量如下三个方面：

　　a.错误发生的可能性；

　　b.此类错误可被察觉的程度；

　　c.错误对受试者保护和实验数据可靠性的影响。

　　由上可见，ICH-GCP旨在关注受试者权益保护以及试验数据的真实可靠，这是临床研究的底线要求。但与此同时，由于申办方自身的商业诉求，项目的时间成本、人力成本、金钱成本也是十分重要的考量，甚至还包括了更深层次的沉没成本（潜在的，例如某项斥巨资研发的新药进入III期临床以后发现疗效或安全性欠佳而夭折）和机会成本（例如由于某些原因只能选择某一派系的研究者或机构，而事实上可能另一派系的研究者或机构将能提供更大的入组潜力和执行质量）。所以在这里我们姑且添加一项：

　　d.错误导致的成本增加

　　风险管理的内容一般包括确定风险、分析风险，然后确定是否需要通过控制（例如，改变流程、适应政策或灵活实践）来改变风险，以及对于风险的转移分担（例如保险等）。由于各家CRO都有自己的《风险管理计划》模板，所以此处也不必赘述，大的原则既是按照前述的abcd四个方向进行风险分析和预案准备。

　　2019年3月，FDA发布了基于风险监查方法（RBM）的问题与解答指南草案，RBM在未来的临床研究领域将占据越来越重要的位置，因为在保证质量的前提下，RBM将是提高效率的一项非常重要的举措。放大到整个项目执行来讲，风险控制做好了，对于整个研究将起到事半功倍的作用。

　　3. 亡羊补牢、为时未晚

　　我们再回到开篇所列举的4个普通的案例，这里并不提供所谓的标准答案或正确答案，而是提供一种思维模式以供参考。

　　案例1：药品超温（或超过其他储存条件范围）在临床试验中是发生概率比较高的风险之一，但是处理思路无非四点：
　　1、前期准备工作即用各种现代化的技术手段做到实时监控、实时预警，如果个别条件从设备层面暂时还达不到要求，那么也应该建立完善的、高频次的人工保障机制；
　　2、迅速向药物供应商索取稳定性报告，看药物保存条件能否满足继续使用的需要，从风控的角度讲，这件事情甚至可以做在前面，提前找各生产厂商收集稳定性报告备用；　
　　3、对于稳定性报告尚未覆盖到的范围或无法获取到该报告的，药品一律弃用，并由申办方重新提供；　　
　　4、对于需要同时使用多种药物的，建议在试验设计之初，便将不同的药物，分别按照其对应的储存条件分开包装、运输、储存，因为一旦包装成一个整体，保存条件将变为最窄的交集，由此会大大增加保存条件超限的风险；　　

　　案例2：其实是临床试验中可能经常会遇到的问题，对于这类问题，风控的措施就是加强SOP的制定和培训。

　　对于试验流程在哪些节点应该做哪些工作，可以流程图、便利贴的形式贴在醒目的位置。比如这个案例中，哪怕研究人员对于监护仪操作再熟悉，也要把试验过程中的操作和确认流程贴在监护仪的醒目位置，方可最大程度避免此类事件发生。而这也是可以体现在风险管理计划中的细则。

　　案例3：这个案例就是典型的机会成本的考量了。
　　PI工作繁忙的客观事实我们很难改变，所以在一开始确定PI的时候，相关的风险评估就应该参与进来；即使事情已经发生了，更换PI也需要作为一种风险控制措施添加进《风险管理计划》，以此确定申办方是能够接受这样的机会成本的。

　　案例4：研究者的依从性问题。
　　其相应的风险管理的措施包括了研究者的培训机制、激励机制、更换机制、候补机制，以及考量对于研究者进行培训的培训者的工作是否出现问题，这些控制措施也应当体现在《风险管理计划》中。

　　4. 前事不忘、后事之师

　　临床研究的风险巨大，但总体而言是可控的，无需谈虎色变。守法遵规是临床研究风险管理的前提。实际上，临床研究方案的科学性和试验执行的规范性才是规避风险最重要的措施，但是对于CRO来讲，能够提供给申办方的经验将会是规避风险的重要保障，与此同时，对于风险进行合理合法的转移分担也是可以列为考虑的途径之一。

　　总而言之，风险管理是从更高的维度去把控项目的整体质量和效率的一门艺术，稀里糊涂地兵来将挡水来土掩，和胸有成竹未雨绸缪地有的放矢，所带来的交付质量将是有着天壤之别的。
　　作者：勇敢的小萝卜