随机对照试验设计的好处有哪些？

　　随机对照试验一般用于干预措施疗效比较，其设计的核心要点在于对受试者的分配入组是由正式的随机化程序确定的，最大程度降低选择性偏倚。下图1展示了申办方发起的随机对照试验设计、实施、结果报告的全流程，尽管每个环节都很重要，但无疑最核心的环节还是正确实施随机化分组，随机化的好处到底是什么呢？

图1.随机对照试验设计、实施、结果报告流程

　　随机化是一个过程，简单而言，是指所有受试者分配给干预组或对照组的机会均等。与其他研究设计对比，对于对照组的选择，随机化设计具有三个优点。

　　第一，随机化消除了研究者将受试者分配给干预组或对照组的潜在偏倚。在非随机的同期对照或历史对照研究中，这种选择偏倚很容易发生，甚至不可避免，因为研究者或受试者均可能会影响干预措施的选择。这种影响可能是有意识的或潜意识的，并可由多种因素引起，包括受试者的预后。分配偏倚的存在很容易使得比较无效化。随机化的优点是假定分配过程是以有效方式执行的，且无法预测分配结果。

　　第二，正是由于上一条讨论的优势，随机化更倾向于产生可比较的群体，也就是说，平均意义上，在随机化分组时，所有可被测量的、以及未知的、无法测量的预后因素和其他受试者特征在干预组和对照组之间理论上均可达到组间均衡。这并不意味着在任意单一试验中，所有这些特征都在两组之间达到完美平衡，然而，这确实意味着对于独立的协变量，无论各组之间存在什么已检测的、抑或未检测到的差异，差异总体大小及方向在两组之间都趋向于均衡。当然，许多协变量彼此之间紧密关联，因此，任何一个协变量的不均衡都有导致其他协变量不均衡的可能。加入出现上述情况，可选择分层随机化和分层分析方法，用于防止和校正偶然偏倚导致的不平衡随机化。

　　第三，随机设计可以保证显著性检验的有效性。尽管在任何单一试验中，进行组间比较时，在重要的基线上都无法做到完美均衡，但随机化过程可将这种概率分布归因于接受同样有效治疗的组别之间的结果差异，因此可根据研究所观察到的差异指定显著性检验的水平。显著性检验的有效性并不取决于随机分组之间预后因素的均衡。仅依据随机化就可以证明2x2四格表的卡方检验和比较两个均数的Student T检验的正确性，而无需进一步对基线变量的分布进行假设检验。如果不使用随机化，则在进行比较之前，必须对各组别的可比性和统计模型的适当性做出进一步的假设，而这些假设有效性的确立可能很困难。

图2. 临床证据金字塔

　　综上，随机对照试验这种固有的属性与先天优势决定了其依然是目前临床证据体系中内部真实性最高的原始研究，其在临床证据金字塔中的地位不可撼动（图2）。在真实世界研究甚嚣尘上的今天重提随机对照试验的先天优势有其现实的意义，人们总在说随机对照试验因其严格的患者选择，证据外推受到限制，证据外部真实性不好，而真实世界研究因其患者来源广泛可能具有更好的外部真实性。但这种观点存在一个明显的逻辑错误：如果一个内部真实性很差的研究，其外部真实性存在的基础从何而来呢？所以我们在褒奖真实世界研究的时候应该是有条件的，其研究结果有较好的内部真实性或者与既往开展的随机对照试验的结果一致，否则真实世界研究证据就是无本之木。
　　作者：周支瑞