临床试验中常见的问题及解决方法

　　本文主要为处理数不清的琐碎但必要的细节提供参考——错过的会诊，病人的主诉，试验方案的偏差，这些会不可避免地出现在大范围长期系列临床试验中。同时也涉及某些更严重的事件，诸如可能导致试验提前终止的高发的不良事件。

　　与病人相关的情况

　　1、漏服药物

　　病人打电话给研究人员说他们漏服药物是很常见的事情。病人指南和研究人员的操作指南中都应该包括一项关于错过服药的统一策略。

　　2、错过访视

　　错过访视也很常见，不依从病人尤其容易犯这种错误。研究部门应该制订一项预先通知的政策（可以是会诊前一周发一份信件，或前一天打个电话）。同时，在每个试验点聘用一个由申办者支付薪酬的协调员以确保该政策得到实施。

　　病人，尤其是那些健康状况得到改善的或那些不喜欢这些治疗的病人，不能指望他们自己重视时间表。一且病人没有在既定的访视时出现，请现场协调员马上致电该病人。

　　假设（你总是应该假设最坏的事情，因为这是无法避免的）病人没有在一个月随访检查时出现而确实出现在了两个月随访检查前的某个时间。如果病人在第五周出现,是否可以当成一个月随访？如果病人在第七周才第一次出现，是否把一个月随访记录成缺失或把本次测试记录成两个月随访的数据？

　　如何对待那些在其他中间时间出现的病人？你和你的设计团队需要建立一个统一的策略,并在试验过程中贯彻落实。

　　3、不依从

　　病人对治疗方案不配合主要有三大主要原因：

　　1. 病人指南模糊；
　　2. 不合作或有恐惧心理；
　　3. 未经报告而使用合并治疗。

　　前面两点可以通过制作详细的病人指南、培训与病人直接接触的人员来加以解决。解决第三个问题，需要在每次随访检查时都把合并用药问题（包括处方药与自服药）考虑在内。

　　4、不良反应

　　医生们非常在意那些罕见但又不可避免的情况，比如说病人对治疗措施或者对与治疗相关的收集和诊断操作出现即刻的不良反应。类似的，任何外科手术干预也可能伴有一些与试验手术过程不直接相关的、不希望出现的事件。需要列出所有的这些可能的反应，并准备好处理它们的书面程序。这些列表将成为呈交给药政管理当局的书面文件中的一部分。

　　5、报告不良事件

　　需要一份独立的表格来记录试验过程中发生的不良事件，并据此（可能）向药政管理当局报告。这份表格既包含预期事件（恶心，头痛）也包含非预期事件（其他），既包含轻微的（恶心，头痛）也包含严重的。

　　表格中应该注明该不良反应是持续的还是先前存在的,以及（根据研究人员的评价）与干预相关的程度如何。采取的措施及其结果也应该在已经完成的后续表格中作出注释。

　　应该指示研究人员，一旦了解到不良事件就要马上填写并向你呈送不良事件表格。一如往常，计算机辅助数据录入方法便于完成和呈递这些表格。

　　6、什么时候破盲？

　　当收到不良事件表格时，应该对这些已呈递的表格进行比较分析，并关注以下两个问题：

　　1. 是否大多数事件发生在一个或几个特定试验中心？
　　2. 是否有一个特定的事件或事件模式以不寻常的频率发生？

　　如果大部分不良事件发生在一个或几个特别的试验中心，临床研究监查员们对于以下可能发生的情况应该有所反应 如果那些试验点正在治疗大部分病人 高比例的不良事件是可以预见的 而且不需要更多的干预；如果那些试验点对记录不良事件是最认真负责的 则监测不良反应的重要性需要对其他试验点的协调者进行强调；如果其他试验点可能偏离了协议，应该对这些试验点进行一次拜访。

　　对不寻常的高发不良事件应该做出何种反应，应该根据不良事件的严重性以及它们是否是预见到的。以保证治疗安全性为主要职能的外部评审委员会应该对不良事件的相关数据进行检查。这个专门委员会的成员不应该是申办公司的固定员工，他们的技能应与试验设计队伍成员的水平相当。根据这个专门小组的建议，可以破盲并对到手的数据进行综合统计学分析。

　　与研究者相关的情况

　　1、招募工作滞后

　　应该对招募工作进行持续监控。幸运的是有大量的商用软件来帮助完成这份差事。

　　入选表格应该在病人接受检查的同一天填完并上交给你。如果只有少数研究中心招募工作滞后,，你需要在那些试验中心多花点心思。如果招募工作出现全面问题，你有五种选择：

　　1. 增加预期试验完成的时间；
　　2. 加强招募工作强度（见第九章）；
　　3. 招募额外的试验中心；
　　4. 修改入选条件；
　　5. 放弃试验。

　　做好最坏的打算并制定好补救措施。

　　2、试验方案偏差

　　可能的试验方案偏差包括以下所有：

　　● 招募了不合格病人
　　● 没有让每个病人签署知情同意书
　　● 开始进行的干预与原定方案不同
　　● 在未经允许或没有告知的情况下改变了干预的
　　● 没有按特定方式或在特定时间记录数据
　　● 记录了虚假的数据

　　预防措施包括：

　　● 监控招募程序
　　● 保持干预和测定方法简单易懂、容易操作
　　● 制作一份详细的，使用方便的操作手册
　　● 提供一个全面的训练课程
　　● 数据收集的同时就要进行监测

　　3、与研究机构相头的问题

　　如果招募工作滞后、病人不合格、病人中途退出、表格呈递拖延、试验方案偏差、不良反应数量过大或存在欺诈的证据等只发生在几个特定的研究中心，那么很明显，第一步就是让临床研究监查员拜访这些研究中心，多数情况下，问题可以通过这种拜访得到解决。可能需要进行额外的训练，包括各种干预和记录的细节问题。要让医疗监查员拜访一些失控的医生。

　　如果上述友好的劝说是徒劳的，就需要换一种方法。对于小的问题——太多不合格病人、太多中途退出病人、呈递表格拖延——解决方法如同对付那些对你不服从但暂时有用的员工——停止该地点进一步的招募工作，花更多额外的时间用来保证已招募病人的依从性，还有，最关键的是只为正确完成了的表格买单。

　　对于严重的违背方案问题，你的选择将受到很大限制。需要将偏离方案的任何情况告知药政管理当局，药政管理当局会让你继续提供治疗并监控那些暂时还由犯错医生照顾的病人情况。这涉及法律和伦理两个方面的问题，不要让事态发展到这种地步。

　　有必要采取预防措施,其中包括以下所有的步骤：

　　● 谨慎招募医生和实验室
　　● 与医生和实验室签署协议，包括程序上的要求以及违反程序的惩罚
　　● 数据收集的同时就要进行数据监测，以便及早采取补救措施

　　4、试验结束

　　因为高发的不良事件而出现非预期终结的可能性。很少有中期分析就能显示出清晰的结论：治疗组差但对照组好，或者治疗组好而对照组差。更常见的情况是结果提示外部因素是引起不良事件的原因，或不良事件只影响到了一个亚组（比如说那些具有特异性高危因素或大多数先前就有并发症的人）。在这种情况下，可以终止从那个亚组人群中继续招募病人。只有在单项治疗看上去对所有亚群都有害的情况下，才应该终止这种干预，并将这些病人分配到其他治疗组或交还到他们的私人医生那里。

　　注意：如果终止了对所有病人的治疗，就必须报告药政管理当局，并继续监测试验主体直到达到规定的试验终结时间。

　　5、意向性治疗

　　当采用意向性治疗方案时，医生可以根据病人的病情自由修改或停止治疗。为了将理论落实到实践中，在这类试验开始之前，就应该建立修改治疗方案的指导方针。确定医生是否可以自由改变剂量，或增加一项辅助治疗。医生的选择将被限制在试验方案的可选部分，还是可以采用其他合适的治疗手段？得到肯定的答案后再开始试验吧。

　　你的计划完整吗？

　　确定下述内容：

　　● 研究目的
　　● 主要反应（有效性）
　　● 次要反应（安全性）
　　● 如何解释反应
　　● 基线变量
　　● 研究人群
　　● 时间表
　　● 试验结束
　　● 由谁监查

　　根据负责观察的个体（或实验室）和收集时间将观察群组化。开始招募执行队伍和试验评审小组。

　　完整的试验设计应提供：

　　● 对照
　　● 随机性
　　● 盲态
　　● 意向性治疗
　　● 入选和排除标准
　　● 样本量

　　也应该为例外情况提供详细说明。应该明确由谁来监测，谁来回应，以及应该如何处理以下这些情况：

　　● 病人相关的例外情况
　　● 试验人员相关的例外情况
　　● 不良事件
　　● 违背试验方案的情况

　　文章选自《临床试验设计与实施管理者指南》