【分享】临床试验原始数据核查要点

　　背景介绍

　　1、CFDA于2015年07月22日发布“关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告（2015年第117号），发布“四个最严”要求：最严谨的标准、最严格的监管、最严厉的处罚、最严肃的问责，对当时申请的1622项申报的临床试验项目申办者要求进行数据自查，如申请人自查发现临床试验数据存在不真实、不完整等问题的，需提出撤回注册申请。

　　2、因国家药品监管部门加入人用药品注册技术管理国际协调会（ICH）并成为管委会成员，在此背景下，我们的2003年版GCP也进行了修订，于2020年7月1日正式生效新版GCP。在2020年版GCP中，要求建立质量管理体系，目的确保源数据真实可靠。

　　3、总局关于药物临床试验数据核查有关问题处理意见的公告（2017年第63号）：强调申请人、研究者、机构等各方要一同协作保障数据真实、完整及可靠。罗列数据造假类型，包括编造或者无合理解释地修改数据、隐瞒试验数据，无合理解释地弃用试验数据、瞒报SAE等安全性事件、瞒报禁用药等。同时强调违法/犯罪处理方式：拉黑名单，取消资质，不受理申请等。

　　相关术语及定义

　　1、监查：指监督临床试验的进展，并保证临床试验按照试验方案、标准操作规程和相关法律法规要求实施、记录和报告的行动。---2020GCP

　　2、源文件：指临床试验中产生的原始记录、文件和数据，如医院病历、医学图像、实验室记录、备忘录、受试者日记或者评估表、发药记录、仪器自动记录的数据、缩微胶片、照相底片、磁介质、X 光片、受试者文件，药房、实验室和医技部门保存的临床试验相关的文件和记录，包括核证副本等。源文件包括了源数据，可以以纸质或者电子等形式的载体存在。---2020GCP

　　3、源数据：指临床试验中的原始记录或者核证副本上记载的所有信息，包括临床发现、观测结果以及用于重建和评价临床试验所需要的其他相关活动记录。---2020GCP

　　4、稽查轨迹，指能够追溯还原事件发生过程的记录。---2020GCP

　　5、病历：是指医务人员在医疗活动过程中形成的文字、符号、图表、影像、切片等资料的总和，包括门（急）诊病历和住院病历。病历归档以后形成病案。---2013版医疗机构病历管理规定

　　6、电子病历：是指医务人员在医疗活动过程中,使用信息系统生成的文字、符号、图表、图形、数字、影像等数字化信息,并能实现存储、管理、传输和重现的医疗记录,是病历的一种记录形式，包括门（急）诊病历和住院病历。---电子病历应用管理规范（试行）

　　原始数据核查要点

　　查什么

　　2020GCP总则第一条，已提示试验过程中，作为CRA：需要保障数据真实、可靠；保护受试者权益和安全。

　　1、数据：HIS/LIS/PACS等系统、受试者日记卡/问卷、项目表格等
　　2、受试者权益/安全：ICF、安全性事件报告/处理、EC审核、补贴发放等

　　怎么查

　　（此处挑选一些自觉重要的分享）

　　CRA熟悉GCP、方案、实验室手册，了解项目SOP、中心HIS等系统使用，了解中心病历归档/修改、药物接收/发放/回收、样本采集/处理等流程。

　　受试者权益和安全-1

　　ICF：

　　①确认受试者使用的是EC批准的最新版本ICF。

　　②页码有无缺失、EC电话/地址/研究者电话等是否填写。

　　③受试者类别（文盲等，文盲需要确认是否能签字），签署是否正确，研究者是否完成签署；签署后是否给到受试者一份。

　　④病历是否详细记录知情过程，对应知情人是否明确，是否与ICF一致，知情/签署具体时间有无，是否充分知情（时间间隔），有无充分解答受试者提出的问题。多个受试者间比对病历记录，是否模板化。

　　⑤确认知情时间不能早于EC批准时间，试验相关操作/检查等时间不能早于ICF签署时间（不含方案规定，使用ICF前的数据这类）。

　　⑥试验期间如涉及ICF更新，需要根据更新内容是否有影响受试者抉择、重大安全性可能，查看中心有无及时通知/签署等。

　　受试者权益和安全-2

　　安全性事件报告/处理、EC审核：

　　①CRA可关注SAE/AESI/DSUR/susar/药物过量等是否按照SOP时限上报，包括EC批件，有的标明递交审查频率。

　　②跟踪EC审核，是否及时、完整给到相关审核意见（EC意见函等需要关注能否关联递交的安全性报告事件）。

　　③AE处理及跟踪随访：方案会规定相关的药物剂量调整规则，治疗的建议。CRA需要关注CTCAE级别高的AE（一般3级），irAE（如涉及，一般2级），研究者是否遵从方案，以及给与恰当治疗（可咨询医学/研究中心）。治疗结束等受试者，是否有持续随访AE至稳定/恢复等。

　　④受试者治疗间期，院外跟踪随访，以及因为疫情等，院外跟踪随访，中心是否有记录。

　　受试者权益和安全-3

　　补贴/赔偿：

　　①查看补贴表，确认是否按照中心要求/项目组要求，及时发放；关注签字人，如不是受试者本人，需要标明关系等。

　　②针对药物相关的AE诊疗费用，是否由申办方或者保险公司给与报销。

　　数据

　　EC：

　　①获取EC批件，确认项目信息是否正确，资料版本号/日期等是否正确

　　②EC组成确认，是否符合法规要求：人数/性别/外单位/多领域专家（参考GCP、涉及人的生物医学研究伦理审查办法）

　　③EC批件签到表，确认参会人数是否过半、本研究参与者是否回避

　　④委员投票结果与审查结论是否一致

　　⑤EC批件关于持续审查是否至少1年一次（合理性）

　　合同：

　　①合同内容清晰：职责是否明确、权利/义务划分、减少风险的控制措施，确认试验经费是符合市场规律，涵盖所有开支（含检测、受试者营养/交通费补贴、研究者观察费等）--参考2020GCP。

　　②药物寄送需要在合同之后（明确职责后）

　　HIS等源文件-1：

　　①查看机构信息备案平台，确认机构资质和PI资质。

　　②原始数据协议：确认启动会时候如何定义本中心源文件/源数据，是否合理；在源文件出现变化或者保存地点发生变更后，有无更新。

　　③核对授权表，查看授权人员以及对应授权内容，确认参与本研究项目的涉及人员是我们的授权人员，授权内容主要看是否合理，比如CRC不能做医学判断类的授权等（根据中心实际操作流程）。

　　④核对授权人员资质（CV/执业证书/GCP/培训表），资质证书可不用收集。确认授权人员的专业背景，是否匹配本项目。（资质需要在授权前完成，实际操作需要在培训授权后执行）。

　　HIS等源文件-2：

　　针对病历查看，着重展开描述：

　　1、确认本中心最终原始病历归档形式，电子病历系统需要符合身份识别、保存历次操作痕迹、标记准确的操作时间和操作人信息的要求。此处建议CRA每次监查，条件允许直接看HIS。不建议CRC打印下来的病历，可能不全/被修改。除非能是归档打印的（后者也要定期比对系统来溯源一致性）。

　　2、针对受试者外院的诊疗记录，尽可能收集全，存档文件夹，用于核对是否符合入选不符合排除标准，收集MH/AE/CM等。针对本院的可直接看HIS。

　　3、筛选期病历，主要复核涉及入排，禁用药，EDC所需收集数据的描述是否详细，治疗期病历核对，CRA需要注意查看的全面性，如受试者有多个就诊卡号等，需要跟CRC/研究者确认系统查询时间和范围，能否搜全院，不限时间等。避免漏合并用药或AE事件记录等。

　　4、针对记录错误的，尽可能沟通后续病历中进行修订，而不是打印病历手写修订，包括手写合并用药目的这些。考虑点是：手写的无法证明写的时间，及时性不好体现，不能验证和EDC录入的时间逻辑。且现在GCP提倡电子化，可溯源痕迹等。

　　HIS等源文件-3：

　　化验单、检查单：LIS/PACS等系统、报告单

　　报告单：

　　1）确认所有异常值均已判断，研究者签字日期在打印/报告日期之后（或同一天）。

　　2）所做检查项目未缺漏，方案特殊要求的异常值衍生检查已完成，检查日期符合窗口期要求。

　　3）查看报告单申请/采集/送检/报告时间，有时候采集和报告时间可能一致，需要跟研究护士/检验科确认情况。

　　4）查看报告单上受试者年龄与身份证是否一致，如不一致，确认计算方法，保存备忘录。

　　5）一个患者的化验单需要连贯起来看异常值，确认研究者判断是否正确；一个研究者多个受试者的化验单也可以比对，确认评判一致性。

　　...

　　LIS/PACS等系统

　　1）需要根据纸质报告单与系统进行一对一比对，确认是否表头信息以及内容一致，如出现系统验单与纸质报告不一致情况，需要及时确认原因。

　　2）需要确认受试者试验期间有无自行或多做检查（未打印纸质报告），了解原因，是否涉及AE/PD。

　　HIS等源文件-4：

　　①CM/AE：通过既往病历/现病历，日记卡（如适用），调查问卷，化验单，护理记录单，生命体征记录表等文件进行确认CM和AE记录。主要确认用药名称（一般通用名）、目的、开始/结束时间，AE记录确认是否按照方案/CCG要求完成，保证完整，便于EDC录入。AE的级别参考CTCAE分级OR方案规定分级，相关性需要合理等。

　　②日记卡：注意日记卡记录人字迹，以免家属代写，确认用药记录是否与病历一致，日记卡记录的AE开始结束时间，CM服用时间是否与病历一致等。

　　③护理记录单：护理记录单是经常容易被忽视的一点，上面也会记录研究药物开始结束时间，输液后反应，生命体征等，可能提示CM/AE，同时需要与项目组的用药表格以及生命体征表格等进行一致性比对。

　　④药物核查：药物使用记录的数据牵扯比较多，体现的地方如每次治疗期间的病程，护理记录单，药物随机页面（系统打印），处方单，医嘱，药物出入库表，药物配置/发放/销毁表，转运记录表等等。（需要注意：1、处方单开药剂量/使用方式是否与医嘱一致2、医嘱开药/配置方法是否符合方案3、药物使用，如注射时间，顺序等是否符合方案，不同原件之间，如输注表与护理记录单记录是否一致4、表格之间的时间逻辑是否符合，如领取-配置-输注前后顺序，转运时间是否符合实际等）

　　HIS等源文件-5：

　　生物样本相关文件：

　　CRA需要先了解一个中心样本采集、转运、静置、离心、冻存及寄送的全流程。因为不同的流程可能导致数据不一致，比如说，手册要求采样后静置至少30min，你发现样本采集处理表上，采样时间和离心时间都是间隔30min，然后咨询CRC，中心实际采样在A号楼，离心在B号楼，中间间隔路程10几分钟。这样的数据一看就是不真实的。另外就是溯源的文件需要完整，有的中心样本的离心，冻存等不光项目组表格，还有中心自己的表格，可能也涉及离心力，时间等数据，需要CRA进行细致的核查。

　　注意样本寄出时间是否符合要求（参考手册），温度保存区间等。
　　作者：鲸落