你愿意自己的孩子参加临床试验吗？

推动儿童用药研发和儿科临床试验发展
十分重要却面临诸多问题

　　儿童作为弱势群体，因药品研发成本高、周期长、临床试验开展困难等多重问题导致儿童用药研发和儿科临床试验水平依然较低。加上儿童的生理机能和成年人显著不同，儿童临床上涉及的问题远比成人临床研究复杂的多。

　　近几年，药监局陆续推出了系列儿童临床试验技术指导原则，随着深化审评审批鼓励创新意见的推进，国家也陆续出台了相关政策，鼓励和支持儿童专用药/器械的研发。（文章结尾可下载儿科药物临床试验技术指导）

　　儿童

　　国际《儿童权利公约》指出：儿童系指18岁以下的任何人，除非对其适用之法律规定成年年龄低于18岁；

　　我国《民法通则》指出：十八周岁以上的公民是成年人，具有完全民事行为能力；

　　我国《未成年人保护法》中也明确指出：未成年人是指未满十八周岁的公民。

18周岁以下者均为儿童

　　儿童的临床试验

　　儿童临床试验指在0～18岁人群中开展的，以研究干预手段的有效性或安全性等为研究目的，采用现代物理学、化学、生物学和心理学等方法，对儿童的生理、心理、病理现象以及疾病的病因、预防、诊断、治疗和康复等进行研究的活动。

　　儿童处于生长发育期的特殊性决定了他们参加临床试验面临着较高的风险。（要考虑药物对儿童受试者的身心健康以及未来成长的考虑 ；方案是不是符合儿童受试者安全成长的保障要求。）

　　获取监护人的知情同意也更为困难，考虑到试验的风险、随机分配治疗药物、安慰剂的使用、以及试验程序的不便利、试验期间儿童因与家人分离产生的害怕，生物样本的采集可能造成的痛苦等因素，儿童监护人更有可能拒绝让孩子参加某项临床试验（不能忽略受试者监护人对受试儿童的影响。）

　　在知情同意时，家长意愿占主导，家长对临床试验认识不足使其不愿让孩子参加临床试验（高学历家长对临床试验、伦理委员会审查等有相对较好的认识，低学历家长对临床试验的认识较为局限。）在有标准治疗方案或替代治疗方案的情况下，选择参加临床试验的意愿较低。

　　儿童的临床试验与成人的临床试验关键区别是知情同意

《医疗器械临床试验质量管理规范》规定：

　　未成年人作为受试者，应当征得其监护人的知情同意并签署知情同意书，未成年人能对是否参加试验作出意思表示的，还应当征得其本人同意；

　　器械GCP对未成年人/儿童进行区分，涉及到无民事行为能力或者限制民事行为能力的受试者，未提及详细的处理措施，因此建议参考药品GCP相关规定。

2020版的药物GCP和《药物临床试验 伦理审查·广东共识》：

　　不满8周岁的未成年人：对于受试者为无民事行为能力的，应当取得其监护人或法定代理人的书面知情同意；当其有能力做出同意参加临床试验的决定时，还应当征得其本人同意，如果受试者本人不同意参加临床试验或者中途决定退出临床试验时，即使监护人已经同意参加或者愿意继续参加，也应当以受试者本人的决定为准。

　　8周岁以上的未成年人：受试者为限制民事行为能力的人，应当取得本人及其监护人的书面知情同意。当监护人代表受试者知情同意时，应当在受试者可理解的范围内告知受试者临床试验的相关信息，并在受试者能表达自主意愿时签署知情同意书和注明日期。

对儿童本人进行知情同意是必要的

《儿科人群药物临床试验技术指导原则》及《民法通则》

　　第十二条规定不满10周岁的未成年人是无民事行为能力人，由他的法定代理人代理民事活动。因此，在我国，通常10周岁以上（含10周岁）的儿科人群应参与知情同意并签署知情同意书。需要注意的是，对于一些特殊疾病，如智力认知发育障碍，能否参与或签署知情同意取决于能力而不仅是年龄。在决定儿科受试者本人是否参与或签署知情同意时，应提出充分的依据，并由伦理委员会审核确定目标受试者是否具有知情同意的资质。

ICH E11

　　指出应该以儿科受试者能够理解的语言和措辞向他们全面提供研究的相关信息。如果合适的话，儿科受试者应该提供同意参与研究的意见（年龄由IRB/IEC决定，或与地方法律规定一致）。有正常成熟智力的受试者应该亲自在单独设计的书面赞成表或知情同意书上签名并标注日期。在任何情况下，受试者都应被告知，他们有拒绝参加研究或随时退出研究的权利。

E11（R1）

　　儿童拒绝同意或者撤消知情同意应被尊重。在临床研究过程中，随着儿童年龄的增长，逐渐的成熟和具备行为能力，可能需要重新评估儿童知情同意，尤其是那些长期试验或者需要保留样本的试验。在临床研究过程中，当儿童达到能够表达同意与否的法定年龄，应取得儿科受试者有关是否继续参加试验的充分的知情同意。

另2019年发表的《儿童临床试验伦理审查规范》（重庆标准）以及《民法总则》

　　规定“八周岁以上的未成年人为限制民事行为能力人，实施民事法律行为由其法定代理人代理或者经其法定代理人同意、追认，但是可以独立实施纯获利益的民事法律行为或者与其年龄、智力相适应的民事法律行为”。儿童临床试验知情同意应针对受试者法定监护人和八周岁以上的未成年人受试者分别进行。即：

　　受试者包含8周岁及以上儿童时，必须有监护人和儿童版知情同意书；

　　考虑当代儿童认知能力不断提升的背景，为更好尊重儿童参与试验的意愿，研究包含6～8周岁（不含8周岁）学龄儿童时，建议有该年龄段知情同意书。

　　对认知能力和理解能力较好的低龄受试儿童（8周岁）进行知情同意，获取口头或书面的赞同；有条件的可考虑获取书面知情同意书。

　　所以结合目前操作上，一般儿科临床试验上建议知情同意书按照年龄认知进行分层设计，根据儿童生长发育的特点，在儿童认知表达能力方面，通常认为：

　　0-3岁或学龄前（很难理解或也许部分能了解风险收益） ；
　　6～8周岁（不含8周岁，可能部分理解风险收益） ；
　　8～ 16周岁（能较好理解分析风险收益） ；
　　16～18周岁（能理解风险收益） 。

　　儿童的临床试验前还必须获得他们父母/法定监护人的知情同意（即监护人版知情同意），事先约定好是需要同时取得父母双方知情同意，还是仅需获得一方知情同意，或是否允许法定监护人知情同意，以及是否允许在未获得父母/法定监护人知情同意时即可开始的紧急状况下的试验。

　　这里建议为了避免后期可能的纠纷，保证更好地方案依从性，建议同时获取父母双方的知情同意，若其中一方因故无法现场知情，建议可以通过邮件/微信/短信/授权书等方式获得对方的同意，若双方无法达成一致意见，建议尊重反对方的意见。

　　注意需要同时留存好父母/法定监护人的有效身份证件及关系证明（如户口簿复印件）、授权书等资料。

　　在知情同意过程中还可能出现受试儿意父母意见不能达成一致的情况，此时研究者则应进一步解释说明，并给予其充分的时间进行讨论和沟通，以取得父母双方同意，若最终双方仍不能达成一致，则建议研究者学重反对方的意见，不纳入该儿童进入临床试验。

　　儿童临床试验知情同意的内容

　　由于不同年龄段儿童的理解能力存在较大差异，要使受试者或者其监护人、见证人都易于理解，要求设计未成年人与监护人不同版本的知情同意书，同时未成年人版知情同意书应设计为不同年龄认知段适用的多个版本，以满足不同年龄儿童能理解的知情同意要求，如目前一般操作：≥8岁未成年人版知情同意书，<8岁未成年人知情同意告知书。更全面建议可参考上文不同理解程度的来建立不同层的知情同意书。

　　未成年人版知情同意书的语言应根据未成年人的年龄、认知及理解能力的不同，选择可能影响受试者参与试验的几个方面阐述。其中不同年龄儿童的知情同意书应用符合儿童年龄和理解水平的语言文字来描述，比如：多采用问答的模式；采取简短的语句；避免使用专业术语；配以插图帮助理解。若儿童理解力较好可以口头赞同，但是无书写能力，这时可以采取录音、录像等直观方式记录。

　　监护人版的知情同意书应全面、具体、详细地介绍试验相关的各种信息（在此不详细说明）

　　特别注意的是，无论设多么成熟的儿童知情同意始终都是建立在完成父母/法定监护人知情同意的基础上的。

　　特别注意

　　一般情况下，儿童的任何反对参加研究的行为都应得到充分特重。但在以下两种情况下，父母可以不顾孩子的反对，接受医生让孩子参加临床试验的决定。

　　第一种情况是，患儿需要得到的治疗在非研究状态下不能获取，并且在当时的医学环境下患儿不能得到更好的替代疗法。最然如此，伦理委员会仍然要施定，患儿将从临床试验中获益井特别批准，

　　第二种情况是，患儿的疾病是致命性的，此时的孩子可能会拒绝任何一种难以承受的干预措施。如果研究千預有希望维持或延长孩子的生命，而且在当时的医学环境下没有更令人满意的替代疗法，研究者在孩子法定代理人同意的基础上，争取伦理委员会的待别批准进而使患儿进入研究。

　　如果儿童在试验过程中中出现要退出试验的任何举动，比如给药和检测时的抵抗、不配合，甚至直接表达要退出试验的想法，都必须得到充分尊重和认真考虑，研究者和儿童的父母也应从其本身的最大利益出发，科学地做出是否让儿童退出试验的决定，邀请儿童参加临床试验更应避免各种形式的哄骗，任何形式的威胁利诱都是不适当的，任何不正当的行为都将使知情同意无效。

　　另外在《民法通则》指出：“十六周岁以上不满十八周岁的公民，以自己的劳动收入未主要生活来源的，视为完全民事行为能力人”，因此在我过符合上述条件的受试者，其本人签署的知情同意书即具有法律效力，符合法律层次的要求，但伦理方面的要求是不仅限于法律层面的，所以如果他们参与试验时出现不希望父母知情的情况，国际通行法则是以尊重孩子的意愿为主，但是应劝导受试者让其父母知情。

　　我们希望

　　在企业作为首要责任人和受益人，主动担当起这份社会责任“保护儿童这一弱势群体合法权益、尊重儿童意愿，平衡好儿童受试者的风险与受益”；

　　在更多的激励政策和相应扶持下，提高儿童临床试验的质量；在完善儿童医学、药学、护理学、儿童心理学上提高伦理审查的要求，保障儿童受试者的权益；

　　在各位更强的宣传下，在社会公众对儿童临床试验的不断正确认知中，消除更多的偏见和恐惧。