预充式导管冲洗器技术审评要点（2022年第13号）

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预充式导管冲洗器技术审评要点

本审评要点旨在指导注册申请人对预充式导管冲洗器产品注册申报资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门审评注册申报资料提供参考。

本审评要点是对预充式导管冲洗器产品的一般要求，不包含临床评价内容，注册申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用，若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。

一、适用范围

本审评要点适用于预充式导管冲洗器产品注册。

“预充式导管冲洗器”又名“预冲式冲管注射器”。通常由外套、芯杆、活塞、锥头护帽和预充0.9%氯化钠注射液组成，经湿热灭菌。常见适用范围：用于不同药物输注治疗的间隙，封闭、冲洗导管的管路末端。

按现行《医疗器械分类目录》，该类产品分类编码为14-16-03，管理类别为Ⅲ类。

二、基本要求

该产品在我国按照Ⅲ类医疗器械管理。相关文件专门规定：为保证产品的安全性，该产品生产过程除须符合《医疗器械生产质量管理规范》及相关规定外，其预充氯化钠注射液的生产灌装过程还应同时符合《药品生产质量管理规范》的有关规定;产品中预充的氯化钠注射液应取得我国的药品批准证明文件，并符合《中华人民共和国药典》关于氯化钠注射液的检验要求。

（一）我国适用指导原则及适用情况

见附录1。

（二）我国适用标准及适用情况

见附录2。

此外，申报文件还可以参考的文件包括：《医疗器械分类目录》2017版、《关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》（2021年第121号）、《关于发布医疗器械临床评价技术指导原则等5项技术指导原则的通告》（2021年第73号）等。

三、风险管理

产品首先应通过安全设计和生产消除或适当降低风险;必要时，应对无法消除的风险采取充分的防护措施（包括必要的警报），保证每个危险（源）相关的剩余风险和总体剩余风险是可接受的。

关注根据申报资料能否判断在正常使用条件下，申报产品所有已知的、可预见的风险以及任何不良副作用为最小化且可接受，其性能带来的受益大于风险。

四、产品研究

（一）通用要求

所有申报文件的格式和内容，应符合《关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告（2021年第121号）》文件的要求。

根据《医疗器械分类目录》关注所申报产品管理类别、分类编码填写是否正确。关注研发历程和参考同类/前代产品情况，对于同类产品，判断选择其作为研发参考的理由是否充分。对于存在多种型号规格的产品，应当关注各型号规格的区别。根据《医疗器械注册单元划分指导原则的通告》（2017年第187号）文件内容，关注是否属于同一注册单元。

对于进口产品，需关注是否提供了产品在境外上市情况的有关信息，是否有不良事件或召回等情形。

（二）产品技术要求和检测

产品技术要求的制定应符合《医疗器械产品技术要求编写指导原则》的法规要求。申请人应根据产品的技术特征和临床使用情况来确定产品安全有效、质量可控的技术要求与检验方法。除外一次性使用输注器具产品制定技术要求的常见内容，还建议注意以下部分：

1. 产品组成与申请表和说明书等处一致。

2. 产品中氯化钠溶液应符合《中国药典》氯化钠注射液项下所有要求，包括装量、不溶性微粒、可见异物等。检测方法应采用中国药典规定方法。

3. 产品中如果添加防腐剂等成分，应说明并补充相应的要求，论证其安全性。若注射器等组件在灌装氯化钠注射液前采用环氧乙烷灭菌，建议增加对产品环氧乙烷及其降解产物的限量控制。

4. 考虑到可见异物等性能指标与产品装量有关，建议选择最大容量产品作为典型性产品进行全项目检测，其他型号进行差异化检测。

（三）实验室研究

除外一次性使用输注器具产品常见实验室研究内容外，需要提供药物相容性研究资料，大致如下：

1. 药物相容性研究

该产品外套、芯杆、锥头护帽材质通常为聚丙烯，活塞材质常见为溴化丁基橡胶或氯化、卤化丁基橡胶活塞。这些与液体接触部件在产品中类似氯化钠注射液的包装。根据《化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则（试行）》、《化学药品与弹性体密封件相容性研究技术指导原则（试行）》规定，要求申请人提供氯化钠注射液和上述与液体接触部件的药物相容性研究文件。建议使用全谱扫描方法进行观察，确定与液体接触部件是否有进一步降解物和新的物质产生。经过总结得出与液体接触部件是否适用于药品，进而保证产品安全性和有效性的结论。通常选择单位毫升药液和与液体接触组件的面积和克重最大的型号作为药物相容性研究的典型性型号，申请人应对此作出专门的说明，并根据典型性型号的检测结果，推算本注册单元所有型号的安全性。在计算浸出物AET限值的时候，应考虑临床使用的最大量，申报产品每日用量宜不低于5支，氯化钠注射液用量宜不低于20 mL。

1.1 提取试验

首先提供与液体接触部件原材料（如聚丙烯、溴化丁基橡胶等）组分信息，采用适宜的溶剂，在较剧烈的条件下，对与液体接触部件材料进行的提取试验研究;对可提取物（与液体接触部件材料中溶出的添加物、单体及其降解物等）进行初步的风险评估并明确潜在的目标浸出物，指导后续的浸出物研究（迁移试验）。

依照与液体接触部件原材料组分信息，进行适宜的与液体接触部件材料样品前处理，至少使用0.9%氯化钠注射液作为提取溶剂，可适当增加酸性缓冲液、碱性缓冲液和乙醇水等作为提取溶剂。确定合适的提取条件（应比灭菌条件更苛刻，提取温度优先选择在灭菌温度基础上适当增加）和分析方法，对挥发性有机物、半挥发有机物、不挥发物、元素分析等开展提取试验研究，对在提取试验研究中获得的高于分析评价阈值（AET）水平的可提取物进行鉴别，预测潜在的可浸出物，包括单体、起始物质、残留物、降解物质、添加剂等。从而对可提取物进行初步的风险评估并预测潜在的浸出物。当研究发现产品中可能存在特殊关注物质时（如多环芳烃、亚硝胺等），应开发高灵敏度的专属的并满足更低的检测限和定量限的检测方法对其进行检测及安全性评估。

1.2 相互作用研究

包括迁移试验和吸附试验。迁移试验用于考察从与液体接触部件材料中迁移并进入制剂中的物质。吸附试验则用于考察由于与液体接触部件吸附可能引发的活性成分或功能性辅料含量的下降。通过加速和/或长期稳定性试验（注意氯化钠注射液应与包装材料充分接触）增加相应潜在目标浸出物的检测指标，获得药品中含有的浸出物信息及与液体接触部件材料对氯化钠注射液的吸附数据。通常以长期稳定性试验观察结果为准。

一般选择按正常条件生产、包装、放置的产品，相互作用研究考察项目可分为物理、化学、生物等几个方面。至少采用3批产品进行研究。

1.2.1 迁移试验

应根据提取试验中获得的可提取物信息设定潜在的目标浸出物，以及在放置过程中，与液体接触部件材料成分中的降解物质或其他新生成物质。从而获得与液体接触部件材料（如聚丙烯、溴化丁基橡胶等）在0.9%氯化钠注射液中出现的浸出物信息。考察时间点根据上述指导原则和长期稳定性试验进行设置（如0、3、6、9、12月等），至少应包括起点和终点，中间点可适当调整。提供聚丙烯、溴化丁基橡胶中各种添加剂，在上述考察时间点的浸出试验结果分析与安全性评价文件。在迁移试验中应对高于分析评价阈值（AET）水平的相关浸出物进行鉴别、定量，并评估浸出物的安全性。

1.2.2 吸附试验

通常可选择留样试验的考察时间点（如0、3、6、9、12月等），按照中国药典氯化钠注射液项目进行检验，观察与液体接触部件对0.9%氯化钠注射液的吸附。

1.2.3 安全性研究

根据提取试验获得的可提取物信息及迁移试验获得的浸出物信息，进行安全性分析。

可以通过文献及毒性数据库查询相关的毒性资料，换算成人每日允许最大暴露量（Permitted Daily Exposure，PDE），或参考GB/T 16886.17文件推导合理的TI值。如果文献及毒性数据库无相关浸出物的毒性资料，也未采用相应的浸出物进行安全性研究，则可依据安全性阈值（Safety Concern Threshold，SCT），评估浸出物是否存在安全性风险。

2. 微生物侵入试验

该产品通常依靠护帽、活塞、外套来保证无菌状态，对此补充微生物侵入试验文件，建议至少选择新生产的产品、到达长期实时老化有效期产品分别进行密封性验证试验，考虑检查方法的灵敏度和适用性等，基于风险评估，选择适宜的密封性检查方法。微生物挑战法建立时需关注微生物的种类、菌液浓度、培养基种类和暴露时间等，结果判断应有正当的依据。

3. 有效期研究

产品有效期应结合长期实时老化有效期验证、药物相容性研究和微生物侵入试验结果来共同确认。长期实时老化验证报告中，按照中国药典对药物制剂稳定性试验和0.9%氯化钠注射液的规定，提供各时间点技术要求中包括氯化钠注射液全部要求在内的与有效期相关条款的检测报告。

4. 其他研究

按照一次性使用输注器具产品常见研究内容要求，提供生物相容性评价研究、灭菌工艺研究、包装研究等文件，以证明产品是否具有可接受的稳定性，使用性能、安全和无菌保证水平是否能够确保。

五、临床研究

目前该产品未列入《免于临床评价医疗器械目录》，按照《关于发布医疗器械临床评价技术指导原则等5项技术指导原则的通告》（2021年第73号）的要求，提供临床评价资料。

六、说明书

关注是否提供了拟申报范围内的所有规格型号产品的说明书，或是否覆盖产品所有组成部分。

说明书和标签中产品适用范围应与临床评价内容一致。若预期用于冲洗中心静脉导管或经外周中心静脉导管，需在说明书中给出其与预期冲洗导管的兼容性的说明或警示。注意事项中补充“该产品的使用需符合静脉治疗护理技术操作规范”。产品外包装不能证明为无菌屏障的，应在注意事项中列明“不得将本产品置于灭菌界面或无菌环境”。

七、其他

除外一次性使用输注器具产品常见原材料要求，境内产品氯化钠溶液应提供我国药品注册证，进口产品的氯化钠注射液应提供在原产国（地区）上市证明文件。

聚丙烯原材料建议提供符合聚丙烯输液瓶药品包材标准YBB00022002-2015中适宜项目、YY/T 0242规定项目的检测报告。活塞建议提供符合预灌封注射器用溴化丁基橡胶活塞标准YBB 00082004-2015或预灌封注射器用氯化丁基橡胶活塞标准YBB 00072004-2015、注射液用卤化丁基橡胶活塞标准YBB 00042005-2015全部项目的检测报告。如申报产品聚丙烯原材料、活塞取得相应药包材证明文件，建议提供。

附录1

指导原则适用情况

附录2

标准适用情况