敷料类产品临床资料提交路径/临床试验基本要求和常见问题

　　我国敷料产品的产量增长迅猛，但目前国产产品仍以传统敷料为主，如何开发出安全有效的新型敷料产品成为热点，近年来针对相关产品的咨询日益增多。

　　本文结合作为第三类医疗器械管理的敷料类产品的技术审评和咨询情况，归纳和分析了该类产品的临床研究基本要求和常见问题，以期为临床研究人员和注册人员在开展该类产品临床研究和撰写申报注册资料临床部分提供参考。

　　一、敷料临床资料提交的路径

　　敷料的临床研究应遵循医疗器械产品研究和开发的基本规律，通过科学的过程来评估产品临床效果和潜在风险，最终确定产品的安全性和有效性。目前，该类产品临床资料提交路径主要有以下三种：

　　（一）免于进行临床试验的产品

　　根据原国家食品药品监督管理总局已发布的免于进行临床试验的第三类医疗器械目录，聚氨酯泡沫敷料、藻酸盐敷料、藻酸盐填充条、水胶体敷料、亲水性纤维敷料、水胶体油纱等符合豁免条件的敷料类产品，可免于进行临床试验，在产品注册申报资料的临床部分，可提交拟申报产品相关信息与免于进行临床试验的第三类医疗器械目录所述内容的对比资料，以及拟申报产品与免于进行临床试验的第三类医疗器械目录中已获准境内注册医疗器械的对比说明和相应支持性资料。但豁免情况不包括以下情况：（1）适应证宣称可以促进上皮化、引导组织再生、促进伤口愈合、减轻疼痛、止血、减少疤痕、防粘连等作用的产品;（2）宣称可以用于体内伤口、三度烧伤、感染创面、坏死组织较多的创面、发生创面脓毒症的患者等情况的产品;（3）含有活性成分的产品：如药品/药用活性成分、生物制品/生物活性成分、银、消毒剂等;（4）其它新型产品。

　　（二） 同品种产品临床评价

　　对于不符合豁免条件的敷料，可在满足注册法规要求的前提下，可按照《医疗器械临床评价技术指导原则》进行同品种产品的临床数据对比、分析、评价，并按照该指导原则要求出具评价报告，或通过临床试验来论证产品临床应用的安全有效性。

　　根据《医疗器械临床评价技术指导原则》[1]，对于通过同品种医疗器械临床数据进行分析评价的要求中，明确数据应是合法获得的相应数据。《食品药品监管总局关于执行医疗器械和体外诊断试剂注册管理办法有关问题的通知》[2]基于数据应合法获得，规定依据《医疗器械临床评价技术指导原则》第六条开展临床评价的，如使用了同品种医疗器械的生产工艺、临床数据等资料，应提交同品种医疗器械生产工艺、临床数据等资料的使用授权书。《医疗器械注册管理法规解读之五》[3]对于医疗器械临床评价数据授权要求进行了进一步解读，对于拟使用的同品种医疗器械非公开数据等提出授权要求，以保证数据来源的合法性;使用公开发表的数据，如公开发表的文献、数据、信息等，不需取得授权。

　　（三）开展临床试验研究

　　对于不符合豁免条件亦无法进行同品种产品临床评价的敷料，可开展临床试验研究。申请人开展医疗器械临床试验需遵循《医疗器械临床试验质量管理规范》等相关文件的要求。

　　二、 敷料临床试验的基本要求

　　在进行敷料临床试验研究之前，应明确其临床作用机理、对伤口的预期作用效果，可能带来的风险和可能出现的不良事件，并在临床试验时予以充分考虑。对于所宣称的产品功效，申请人应提交相应的、充分的、具有临床和统计学意义的临床数据支持。敷料临床试验的基本要求至少包括（不限于）以下内容：

　　（一）临床试验目的和类型

　　医疗器械临床试验的目的是对申请注册的敷料是否具有安全有效性进行科学验证。据此研究目的选择合理的研究设计类型，对该产品在使用环境、应用于目标人群时的效果进行准确评估，为临床试验确定重点，也为确定产品上市后，产品说明书上所标示的适应证提供临床试验证据。建议采用随机、对照、前瞻性研究设计。

　　不同伤口的病因、病程发展、预期愈合时间、治疗方法、标准护理方式等均存在差异，针对不同的伤口类型建议提交相应的安全性和有效性临床数据，来支持申报的预期用途。

　　（二）研究人群

　　临床试验研究人群的选择，取决于产品预期使用的创面类型和程度。在试验开始之前，首先应根据敷料的特性和作用机理确定临床应用时的适应证人群，即患有某种类型伤口的患者，并根据临床试验的特点和可能的影响因素，制定入选/排除标准。这些标准除能够代表研究人群的特征外，还应该考虑可能对临床效果评价产生影响的相关因素进行控制。另外，需确定产品临床应用时的禁忌人群，如对敷料所含成分过敏的患者及其他不适合使用的人群。

　　（三）对照组选择

　　建议选择已上市的、有足够证据证明其治疗有效性的对照产品，并说明选择的依据，对照组和试验组患者都采用相同的治疗方法、标准护理等。为减少偏倚，在采集临床试验观察指标时，要有防止主观倾向性的措施，必要时可请第三方作为试验终点的判定者。

　　（四）评价指标

　　敷料宣称的预期用途通常有两大类：改善伤口愈合;改善伤口护理。申请人应根据产品宣称的预期用途，选择相应的评价指标。对于宣称具有某项功能的产品（如促进上皮化、引导组织再生、促进伤口愈合、减轻疼痛、止血、减少疤痕、防粘连等等），应比较试验组与对照组的差异是否具有临床统计学意义。

　　在临床试验过程中所有的安全指标都应该引起足够的重视，并统计不良事件发生率及程度。对试验期间发生的所有不良事件均应进行分析，将可能与敷料有关的不良事件作为不良反应报告，并以分组列表方式直观表示，所列表应按不良事件累计系统显示其发生频度、严重程度以及与所用敷料的因果关系。

　　（五）临床终点的评估和量化

　　对临床试验来讲，评估临床终点的方法应预先确定，并在临床试验整个过程中做到统一规范。确定临床终点的时间，应基于所应用创面的疾病自身发展特点、产品宣称功效等来确定。在临床试验过程中需要定期对伤口进行测量，伤口的评分系统是决定研究有效性的基础，临床试验可以采用医学界已广泛接受的评分系统。

　　三、敷料临床试验的常见问题

　　（一） 如何选择临床试验的观察终点

　　不同伤口的病因不同，病程发展不同，预期的愈合时间亦不同，应根据具体的创面情况，选择适合的临床试验的观察终点。一般是选择创面完全闭合作为临床试验的观察终点，但鉴于一种类型的敷料可能不用于创面愈合的整个周期，可也选择创面未完全闭合的时间点作为临床试验观察终点[4]，记录创面闭合率，观察创面愈合速度，说明各观察时间点和观察终点选择的依据，并评估使用敷料后对整个创面愈合周期的影响。

　　（二）如何确定临床试验的评价指标

　　评价指标应至少包括有效性指标和安全性指标，对不良事件和禁忌症应有处理和预防措施，以减少患者的风险。临床试验过程中还需记录创面治疗护理情况、全身或局部用药的情况、患者基础疾病控制情况等影响因素。

　　1.有效性评价指标（不限于此）：

　　（1）主要疗效评价指标：创面闭合率

　　创面闭合率=（治疗前创面面积-治疗后创面面积）/治疗前创面面积×100%。

　　若选择创面完全闭合的时间点作为临床试验观察终点，应记录创面闭合时间。“完全闭合”是指皮肤的完整性得到恢复，创面闭合时间是指创面闭合率达100%的天数。如果伤口的完全闭合仅能持续很短的一段时间，则这种闭合的临床意义非常有限。这种情况通常建议继续对评估指标进行测定，并进行研究。

　　（2）次要疗效评价指标：如伤口感染发生率、疼痛程度、渗出量、体液流失量、出血情况、产品使用是否方便、产品是否粘连伤口的新生肉芽组织、伤口愈合后质量（如愈合后疤痕情况、愈合皮肤的轮廓和感觉、皮肤斑纹或色泽的正常化）等。

　　2.安全性评价指标（不限于此）：

　　（1）全身/局部反应及安全性

　　试验过程中观察患者全身反应及局部皮肤/粘膜有无刺激性，对于创面敷料记录创面分泌物及肿胀、疼痛等情况，是否加重创面感染、延缓创面愈合等。记录患者更换产品时有无明显疼痛，是否在治疗中或治疗后出现不同于治疗前的症状或不适，如治疗部位局部创面或创面周围皮肤有无改变（如颜色改变、肿胀、痒或疹等），有无全身不适。伤口深部软组织、韧带、骨膜或关节囊若出现不良变化，也应进行评估。当出现的伤口恶化现象（红肿、疼痛、感染、组织坏死、伤口大小增加、发热、需要重复清创或截肢等其它外科手术干预等）与试验产品相关时，或出现严重不良事件时，应考虑暂停临床试验。

　　（2）实验室检查指标

　　敷料临床试验过程中的实验室检查指标，主要包括白细胞数目、细菌培养等。

　　3.如何选择伤口评价方法

　　对伤口特征进行评估量化的方法学，目前正处于不断的发展过程中，不论使用何种方法，建议考虑以下因素：

　　（1）伤口的分类

　　参照国际公认的伤口分类及分级标准，确定伤口的大小、部位、持续时间、全身伤口总面积等，如存在多处伤口，要明确目标评价伤口。

　　（2）伤口的大小

　　测量伤口大小与其它伤口评估的参数，包括渗出液、坏死组织、腐肉、肉芽组织、窦道、潜行等，都是反映伤口变化的客观数据。常用的伤口测量方法有最大长度法、钟表法、复合法、照片法和循迹法等。

　　（3）伤口外观影像记录

　　建议对所有的研究部位都采用统一标准的照相和成像程序，记录临床观察时的伤口外观，并对病历报告表（CRF表）中所记录的测量结果进行确认。

　　（4）感染

　　临床上可以通过脓液、红肿、温度、渗出物、气味、疼痛、发烧、白细胞增多等症状和体征，以及病变部位取样和细菌培养，来评估伤口是否发生了感染。若患者抵抗力很低，发热、疼痛及白细胞增多等症状在临床上可能并未出现，此时可采用活组织检查的方法进行定性、定量培养，以确认是否发生了伤口感染并指导抗感染治疗。

　　四、结语

　　目前，该类产品临床研究中的伤口标准化评分、评价手段等尚需不断完善和建立统一标准，这也是临床研究需注意的关键问题。本文结合该类产品技术审评的情况，从敷料的临床资料提交路径、临床试验基本要求、临床试验常见问题等三个方面，对该类产品临床资料的要求进行了归纳和分析，希望为我国该类产品的申报企业和临床研究人员提供参考和借鉴。

　　参考文献：
　　[1] 原国家食品药品监督管理总局.《医疗器械临床评价技术指导原则》[EB/OL].2015-05-19. http://www. samr.cfda.gov.cn/WS01/CL1421/119644.html.
　　[2] 原国家食品药品监督管理总局.《关于执行医疗器械和体外诊断试剂注册管理办法有关问题的通知》[EB/OL]. 2015-11-04. http://www. samr.cfda.gov.cn/WS01/CL1708/134021.html.
　　[3] 原国家食品药品监督管理总局.《医疗器械注册管理法规解读之五》[EB/OL].2015-11-19. http://www.samr.cfda.gov.cn/WS01/CL1692/135463.html.
　　[4] U.S. Food and Drug Administration. Guidance for Industry Chronic Cutaneous Ulcer and Burn Wounds- Developing Products for Treatment[M]. 2006, 1-22.
　　作者：田佳鑫