临床试验方案不依从/违背或偏离方案报告的问题分析及解决措施

　　【摘要】目的：为提高医疗器械临床试验的方案依从性，保证临床试验的质量，对涉及人的生物医学研究过程中不依从/违背或偏离方案伦理审查中存在的问题进行分析，并提出解决措施。方法：通过对某三甲医院近 1 年来，36 个临床试验中提交伦理委员会审查的 104 个不依从/违背或偏离方案的报告，从管理方面进行问题分析及提出解决措施。结果：提交伦理委员会审查的不依从/违背或偏离方案的报告共 104 例次，其中重大的违背方案有 96 例次，持续违背方案 7 例次，研究者不配合监查/稽查 0 例次，对违规事件不予以纠正 1 例次。不依从/违背或偏离方案报告管理方面存在的问题的报告有 39 例次，其中研究者漏报告或报告不及时33.3%，研究者报告填写不规范 28.2%，同类型的违背/偏离方案事件重复发生 17.9%，对伦理委员会审查意见整改不力 20.5%。结论：临床试验过程中，加强和完善对不依从/违背或偏离方案的规范管理，有利于提高临床试验的方案依从性，保障受试者的权益，保证试验的质量。

　　【关键词】医学研究；不依从/违背方案；偏离方案；伦理委员会

　　伦理委员会对临床试验的伦理审查是保障临床试验质量，保护受试者权益的核心手段之一。随着我国临床试验相关法规和指南的相继出台，国家层面对临床试验的要求在不断细化和深入，如国家食品和药品监督管理总局 2003 年《药物临床试验质量管理规范》、2010 年国家食品和药品监督管理局（SFDA）《药物临床试验伦理审查工作指导原则》，2016 年国家食品和药品监督管理总局、国家卫生和计划生育委员会《医疗器械临床试验质量管理规范》和《涉及人的生物医学伦理审查工作指导原则》的相继发布，对伦理委员会的跟踪审查管理越来越重视，提出了更具体、更高的要求。本文通过对某三甲医院近 1 年伦理委员会审查的104 例次不依从/违背或偏离方案报告进行归纳和总结，以期为提高临床试验研究方案的依从性，保障受试者的权益，保证试验的质量提供依据。

　　1. 资料与方法

　　1.1 研究资料

　　收集 2017 年 8 月-2018 年 8 月本院伦理委员会审查的所有涉及人的生物医学研究中不依从/违背或偏离方案的报告，包括药物临床试验、医疗器械临床试验及科研项目，共 104例次，涉及临床试验 36 项，受试者 113 例，其中药物临床试验 23 项，医疗器械临床试验 8项，科研项目 5 项。见表 1。

　　1.2 研究方法

　　《药物临床试验伦理审查工作指导原则》中描述不依从/违背方案（Non-compliance/ Violation），定义为对伦理委员会批准试验方案的所有偏离，并且这种偏离没有获得伦理委员会的事先批准，或者不依从/违背人体受试者保护规定和伦理委员会要求的情况。第四十二条 不依从/违背方案的审查是指对临床试验进行中发生的不依从/违背方案事件的审查。伦理委员会应要求申办者和/或研究者就事件的原因、影响及处理措施予以说明，审查该事件是否影响受试者的安全和权益、是否影响试验的风险受益[1]。《医疗器械临床试验质量管理规范》中描述为方案偏离,定义为指有意或者无意地未遵循临床试验方案要求的情形[2]。ICH E6（R2） 则描述为偏离/改变方案（deviations from or changes of the protocol）,其规定为研究者/研究机构应当依从由申办者同意、管理当局（如有要求） 批准，并已获得伦理委员会批准的试验方案[3]。如没有和申办者达成一致并事先得到伦理委员会的审查和书面同意,研究者不能有任何偏离方案的行为，除非必须立即消除对受试者的伤害，或只是涉及事务上的或管理方面的变化（如监查员变更、电话号码的变更）。研究者/ 研究机构或申办者方面有不依从方案/ SOP / 现行法规的行为时，申办者应立即采取措施以保证对方案的依从。可以看出，目前国际、国内法规指南对不依从/违背或偏离方案没有明确的区分。

　　不依从/违背方案的责任主体可以是研究者/研究机构、受试者、申办者或申办者委托的CRO 相关人员。依据熊宁宁等学者编著的《涉及人的生物医学研究伦理审查指南》，以下情况[4]：①重大的违背方案：研究纳入了不符合纳入标准或符合排除标准的受试者，符合中止试验规定而未让受试者退出研究，给予错误治疗或剂量，给予方案禁止的合并用药等没有遵从方案开展研究的情况；或可能对受试者的权益健康以及研究的科学性造成显著影响等违背 GCP 原则的情况。②持续违背方案，或研究者不配合监察/稽查，或对违规事件不予以纠正。凡是发生上述研究者违背 GCP 原则、没有遵从方案开展研究，可能对受试者的权益健康、以及研究的科学性造成显著影响的情况，申办者、监查员、研究者应提交违背方案报告。为避免研究对受试者的即刻危险，研究者可在伦理委员会批准前偏离研究方案，事后应以“违背方案报告”的方式，向伦理委员会报告任何偏离已批准方案之处并作解释。伦理委员会审查，判断该不依从/违背或偏离方案对受试者的安全是否有影响。按严重程度一般分为轻微和重要两级，本文从管理层面分析的是重要不依从/违背或偏离方案报告，伦理委员会审查过程中发现的问题。

　　2. 研究结果

　　2.1 我院伦理委员会审查的不依从/违背或偏离方案的报告类型分析

　　依据熊宁宁等学者编著的《涉及人的生物医学研究伦理审查指南》，提交伦理委员会审查的不依从/违背或偏离方案的报告类型分析，重大的违背方案有 96 例次，持续违背方案 7例次，研究者不配合监查/稽查 0 例次，对违规事件不予以纠正1例次，详见表 2。

　　2.2 我院伦理委员会审查的不依从/违背或偏离方案的报告管理层面主要问题

　　参考吴翠云等对不依从/违背或偏离方案的报告管理方面存在的问题分类[5]，主要为 4个方面：研究者错报、漏报告或报告不及时、研究者报告填写不规范、同类型的违背/偏离方案事件重复发生、对伦理委员会审查意见整改不力，2017 年 8 月-2018 年 8 月本院伦理委员会审查的所有涉及人的生物医学研究中不依从/违背或偏离方案的报告共有39例次的不依从/违背或偏离方案报告存在问题，详见表 3。

表3 我院伦理委员会审查的不依从/违背或偏离方案的报告管理层面主要问题（n=39）

　　注*：8 例次对伦理委员会审查意见整改不力，最终进行了整改，其中医疗器械 1 例次不予纠正，该项目被暂停。

　　3. 讨论与建议

　　3.1 研究者对 GCP 知识和研究方案掌握不够，应加强培训

　　研究者对 GCP 知识的掌握程度，以及对方案的了解程度，有利于提高研究者本身对方案的依从性[6]。分析资料时，发现有如下情况发生，研究者对方案中入排标准不熟悉，纳入违反入排标准的受试者。案例分析（一）：某科研项目，非干预性临床研究，因方案规定的入选标准为“招募日期前 6 个月内，经组织诊断为胃癌、胃食管结合部癌或上述疾病复发”，2 例胃癌患者首次诊断日期距签署知情同意书的时间超过 6 个月，属于同类型的违背/偏离方案事件重复发生

　　3.2 监查员的水平参差不齐，CRO 公司加强对监查员的岗前培训及项目实施中的培训

　　在试验进行中，根据项目的进展情况，监查员应至研究中心进行监查，发现问题，及时告知研究者整改。案例分析（二）：某Ⅲ类医疗器械临床试验，监查员未能及时发现第一个医疗器械使用错误，研究者连续错下去，最终导至连续 3 个受试者医疗器械使用错误。案例分析（三）：呼吸内科，Ⅲ期药物临床试验，受试者于 2017 年 05 月 22 日签署知情同意书，2017 年 05 月 22 筛选期肺功能报告记录“支气管舒张试验阳性，吸入万托林气雾剂后 FVC改善 12.6%，FVC 的绝对值增加 290ml”与试验入选标准第 5 条“筛选期需满足支气管舒张试验阳性：吸入 400μg 沙丁胺醇，在 30 分钟内 FEV1 的可逆性≥12%，且 FEV1 的增加绝对值≥ 200mL”不符，属于严重方案违背，受试者于 2017 年 6 月 21 日完成试验流程出组。该事件 2018 年 3 月 5 日监查员监查时，方发现该事件，遂让研究者上报我院伦理委员会审查，迟报了约 9 个月。如果 CRO 公司对监查员的监查质量采取了有效的防控措施，将有利于提高临床试验的质量，保障受试者的权益和安全。

　　3.3 申办方、研究者、监查员、机构伦理委员会沟通不畅，试验各方应及时沟通

　　不仅是试验前期，申办方、研究者对方案的撰写、讨论，达成一致意见很重要，在试验过程中，申办方、研究者、监查员、机构伦理委员会的及时沟通也很重要[7]。案例分析（四）：某心内科 III 期药物临床试验，在方案的“用药规范”中，原句为“建议使用“阿司匹林”、“氯吡格雷”抗凝治疗”。研究者使用的是“替格瑞洛”，涉及到用药问题，因而 CRA 判定研究者存在重要的违背方案，并要求研究者上报伦理委员会审查。伦理委员会审查时发现，该案例①方案中并没有明确规定不可以使用―替格瑞洛‖抗凝治疗；②研究者在申述案例时，提出临床上使用的替格瑞洛，虽然是临床习惯用药，但是也是根据指南推荐使用的最新的效果好抗凝药物。伦理委员会委员认为：方案中只是建议使用，并没有说必须使用“阿司匹林”、“氯吡格雷”。为进一步明确事实，探讨方案的科学性，以及保障受试者的权益，伦理委员会召集申办方、研究者、CRA 共同会议，经充分的讨论，申办方和 CRA 认为该事件判定为方案违背确实不妥，首先没有跟进指南，其次用药规范的指导用语欠严谨。

　　综上所述，不管是药物临床试验，还是医疗器械、科研项目，均存在不同程度的不依从/违背或偏离方案的发生。为减少不依从/违背或偏离方案的发生，申办方、研究者、监查员，以及机构伦理委员会应有针对性地加强培训，及时沟通，以提高临床试验的方案依从性，保障受试者的权益，保证试验的质量。