临床试验药物管理和药物超温的经验分享和注意事项

　　试验用药，即IP（Investigational Product），指在临床试验中用作试验药或对照药的活性药物或安慰剂的药物制剂，包括已批准上市药物应用于新的应用途径或组合（制剂或包装）、应用于新的适应症或用于收集已批准用法的更多信息。

　　临床试验项目的试验药、对照药、联合用药、补救药物、安慰剂等一系列由申办方提供到中心，供给受试者使用的药物制剂，都可以被叫做试验用药。

　　试验用药从申办方运输到中心，根据中心的要求保存在中心药房/经中心药房入库后转运到科室/保存在科室，在中心发放给受试者，从受试者处回收剩余药物/包装，从中心药房/经中心药房出库后/从科室归还给申办方，就是IP的整个流经过程。

　　试验用药从到达中心到离开中心的一系列过程，就是药品管理员需要参与管理的过程。

　　药物接收

　　CRC需要知道申办方药物发出的条件和流程，根据申办方的要求由特定流程通过IWRS系统/人工申请药物→申办方运输药物→中心接收药物。

　　药物申请前，CRC需协助CRA确认中心具备接收药物的条件、药物相关的文件和物资可以在药物到达前到位，药物到达前，必须确认中心已具备接收药物的条件、药物相关的文件和物资到位。

　　中心已具备接收药物的条件：特指机构、药房和科室同意接收药物且有经过授权的药品管理员负责接收药物。比如，按照某中心的流程，药物必须在启动会后，中心药房接到由机构出具的可以接收药物的通知函后方可接收，CRC需要提醒CRA中心接收药物的条件和流程。

　　药物相关的文件：特指药物相关的资质文件和表格。药物相关的资质文件必须和到达的药物是同一批次，如中心同意药物相关的资质文件可以和药物一同到达，也可在接收当天确认此类文件。表格一般有《药物库存表》、《药物发放、回收表》、《温度记录表》，一些静脉输注的药物可能会有《药物配置表》、《药物销毁表》等表格，一些机构对表格模板有要求，则需要将机构的要求告知给CRA，请CRA和机构确认表格模板是否可以使用。

　　药物相关的物资：特指保存药物的空间和温度计。保存药物的空间必须专人专锁专门用于存放项目试验用药，可以是冰箱、恒温箱，也可以是专门的药柜，按申办方和机构的要求可以校准或不校准。温度计必须是经过校准的尚在有效期内的温度计，一般要求是可导出的实时温度计或可显示最低-最高温的温度计，一般试验药要求使用可导出的温度计。在药物到达中心前，必须使用项目提供的温度计测试药物储存空间的温控，确保温度符合药物储存的要求。

　　药物接收时，需注意项目组和中心要求的文件均到位，核对药物的批号、数量均正确，无超温，外包装无破损，处于可使用状态。如遇到药物超温或外包装破损或任何问题，则需要及时反馈CRA，协助药品管理员按申办方要求填写相应的文件，按项目规定流程上报，按申办方评估的结果处理（注意：申办方评估药物继续使用的结果必须附上相关的评估依据），如中心另有要求，则将中心要求一同反馈给申办方，请申办方和中心协商一致后执行。

　　药物接收后，保存相应文件，按项目要求由药品管理员在IWRS系统上接收药物（如适用），按中心要求将药物保存在中心药房/经中心药房入库后保存在科室/保存在科室。

　　药物管理

　　药物保存在中心的阶段，是极容易发生药物超温的阶段，药物可能因为任何原因发生药物超温，并因为药品管理员和CRC的疏忽将超温药品发放给受试者。

　　以2-8℃温控药物为例，当药物老老实实待在2-8℃冰箱里时，可能会因为以下原因发生药物超温：
　　1、冰箱断电/故障，导致超温；
　　2、冰箱开门时间过长，导致超温；
　　3、冰箱门未关紧，导致超温；
　　4、室温过高，冰箱散热不佳，导致超温；
　　5、冰箱内存放药品过多，导致超温
　　6、温度计探头放置位置不合理，导致温度计记录到超温，需按超温处理；
　　7、温度计探头被带出冰箱外，导致温度计记录到超温，需按超温处理；
　　8、温度计故障，不能记录/导出温度记录，需按超温处理；
　　9、温度计操作不当，导致没有开始记录温度或无法导出温度记录，需按超温处理；

　　以2-8℃温控药物为例，当药物离开2-8℃冰箱，通过转运箱转运的过程中，可能会因为以下原因发生药物超温：
　　1、转运时间过长，转运箱内温度升高，导致的高温超温；
　　2、温度计探头碰到冰袋，导致的低温超温；
　　3、温度计探头掉出转运箱外，导致的高温超温；
　　4、温度计故障导致的探测温度异常或温度记录丢失；
　　5、温度记录导出操作不当导致的温度记录缺失。

　　那么，发生药物超温的时候，我们应该怎么处理呢？
　　1、发现药物超温，应立即上报药品管理员和研究者，隔离超温药物，并在IWRS系统中同步操作隔离，避免将超温的药物发放给受试者。
　　2、将超温情况告知项目组和CRA，协助药品管理员，按项目流程填写超温报告，上报申办方相关人员，告知中心超温情况和中心对超温药物的管理要求，请申办方尽快做出药物评估，并按照项目组流程和中心流程对此超温事件进行处理。

　　比如，一些中心的伦理委员会会要求项目递交含申办方评估结果的超温报告和药品稳定性说明（一些中心要求同步递交关于超温的方案违背报告），予上会审查，要求隔离超温药品至伦理委员会审查通过，方可解除隔离。如中心有类似要求，为确保患者用药，应在上报超温的同时向申办方申请新的药物，确保受试者有药可用。等申办方完成超温药物评估，答复超温报告评估结果，提供药品稳定性说明，按中心要求递交，经中心审查通过，再予以解除接触药物隔离。

　　需要注意的是，申办方同意继续适用超温药物的评估结果必须有据可考。如申办方评估药物可用，必须提供该可用药物的稳定性说明：药物稳定性说明可以是关于药物性状在特定超温状态下保存多久不改变的依据，可以是药品在特定超温状态下的冻融试验结果，也可以在这批超温药物中抽检其中几瓶药物，测试药物稳定性后的测试报告，如申办方不能提供相关依据，则此超温药物不能继续使用，必须隔离至申办方回收，由申办方销毁此超温药物。

　　一般来说，只要我们谨慎对待药物管理，诸事按流程操作，是不会把超温药物发放给受试者的。如因各种疏忽，导致我们把超温的药物发放给了受试者：则需立即将超温药物已发放给受试者的情况上报给研究者、项目组和CRA，请研究者和申办方立即评估超温药品对患者安全性的影响，并根据评估结果予受试者相关措施，并注意观察受试者的各项指标，协助研究者为受试者安排相关检查，保证受试者的安全性。并上报关于给受试者使用超温且未经评估的药物的方案违背报告。

　　在此，我分享几点关于预防药物超温的措施：
　　1、注意考察保存药物的空间，尽量使药物保存在温控稳定的冰箱内，定期对冰箱和温度计进行校准，并保存校准合格的校准证明，可以多备一个备用温度计，定期校准以备不时之需。
　　2、冰箱存放在电路稳定的房间，房间最好有备用电源。冰箱存放需距离周边物品10cm以上以确保散热，冰箱电源线放置在不容易被触碰到的位置，以防误触电线导致冰箱断电。
　　3、温度计探头放在温控稳定的合适位置，妥善固定，可以将探头装在纸盒里使探测温度更加稳定。
　　4、关注温度计电量和温度记录存储量，避免因温度计断电或温度计记满停止导致的温度记录缺失，每次导温度后先确认导出的温度记录无误，再重新配置启动温度计。
　　5、提前测试冰箱和温度计，确保冰箱和温度计正常运行且稳定24h以上，在药物到达前，导出一次温度记录，确认温度计操作规范，导出的记录符合要求。
　　6、药物存放容积不超过冰箱容积的80%，确保冰箱内部空气流通，冷循环稳定。
　　7、药物按特定规律摆放，开关冰箱门注意温度，存取迅速，开关冰箱门前后需查看温度计最低最高温，确认没有超温，关冰箱门后确认冰箱门关紧无缝隙，温度计探头在冰箱内指定位置。
　　8、药物在中心存放期间，由专人管理，每日查看并记录药物的最低最高温，既可以确认药物是否超温，又可以防备万一电子温度记录丢失，纸质的温度记录亦可以作为温控正常的证明。
　　9、每次取药前后查看温度计的最低最高温，确保取出的药物处于可用状态，避免把超温的药品发放给受试者。注意药物配置和使用的时间窗要求，不要把超窗的药物发放给受试者。

　　关于转运过程中的超温预防：
　　1、使用转运箱转运药物时，一般使用冰袋调节转运过程中的温度，提前使用温度计测试转运箱内温控，增减冰袋至合适数量，多带1个冰袋备用，在温度即将到达高温超温临界范围时加冰以降低箱内温度。
　　2、可将温度计探头放在纸盒中，避免温度计探头碰到冰袋导致低温超温，用胶带等固定温度计探头，避免探头掉出转运箱外。
　　3、转运药物前需要重新配置温度计，便于在转运过程中随时查看最低最高温处于温控范围，在药物存取时均记录时间点和最低最高温，确认药物在转运过程中无超温。

　　作为CRC，我们可能无法保证中心可以给我们的项目提供非常完善的药物储存环境，但是至少，我们可以保证，谨慎对待药物管理，诸事按流程操作，协助药品管理员做好查对，不把超温的药物发放给受试者。

　　作为SMO PM，我们一定要给到各中心CRC关于药物管理和用药安全的培训，必要时可反复培训。在药物到达中心前，我们需要收集各中心的药物储存环境和用药风险情况，给予CRC相关的指导和支持，在中心发生药品超温时，指导CRC处理超温事件，协助CRC分析超温出现的原因，并进一步完善预防超温的措施，排除可能存在的隐患，做好风险把控，及时提醒到其他中心的CRC。
　　作者：KikiKiNG