部分方案AE收集起点定为签署ICF的考量可能是什么？

　　不管是在中国还是国外，都有方案将AE的开始收集时间定义为签署ICF之后就开始收集，而不是等到首次研究治疗/干预/用药。根据检索相关信息，这一设定的考量可能包括以下几点（从临床运营的角度归纳，大家有其它意见留言区补充呀~）：

　　1.收集由于研究筛选期/洗脱期/创伤性流程等导致的医学事件，评价研究方案的风险/获益，及研究流程的设计是否合理；
　　2.在研究数据的统计分析中，首剂给药前的AE和“治疗期间出现的不良事件（TreatmentEmergent Adverse Event, TEAE）”可以分开统计，提前收集AE不会对研究药物的安全性分析产生显著影响；
　　3. 辅助临床试验的风险管理；

　　一、法规对AE收集的要求：接受试验用药品后

　　根据ICH E2A（Clinical Safety Data Management: Definitions and Standards for Expedited Report）, AE被明确定义为“Anyuntoward medical occurrence in a patient or clinical investigation subject administered a pharmaceutical productand which does not necessarily have to have a causal relationship with thistreatment.” 同时指南也明确说明到：“An adverse event （AE） cantherefore be any unfavourable and unintended sign （including an abnormallaboratory finding, for example）, symptom, or disease temporally associated with the use of a medicinalproduct, whether or not considered related to the medicinal product.”

　　同样地在中国GCP（2020版）中，“不良事件，指受试者接受试验用药品后出现的所有不良医学事件，可以表现为症状体征、疾病或者实验室检查异常，但不一定与试验用药品有因果关系。”

　　以上两个GCP都仅要求，在受试者使用试验用药品后出现的不良医学时间，定义为不良事件。受试者在接受研究药物之前发生的不良事件，不应当纳入研究药物的安全性分析中。

　　二、法规对用药前开始收集AE的支持性内容

　　中国GCP也提到：“第四条 药物临床试验应当有充分的科学依据。临床试验应当权衡受试者和社会的预期风险和获益，只有当预期的获益大于风险时，方可实施或者继续临床试验。”、“第三十一条 申办者基于风险进行质量管理。（四）应当识别可减少或者可被接受的风险。减少风险的控制措施应当体现在试验方案的设计和实施、监查计划、各方职责明确的合同、标准操作规程的依从性，以及各类培训。预先设定质量风险的容忍度时，应当考虑变量的医学和统计学特点及统计设计，以鉴别影响受试者安全和数据可靠的系统性问题。出现超出质量风险的容忍度的情况时，应当评估是否需要采取进一步的措施。”

　　申办方出于风险管理的考量，将方案的筛选/诊断/洗脱期/无治疗期所导致的重要医学事件进行收集，有利于申办方更好地进行风险管理。例如方案中对洗脱期进行了明确规定（例如交叉治疗方案），可能发生戒断症状/病情加重。如果在此类环节中产生的重要医学事件风险超过了可接受范围，方案应当进行相应的调整。方案也可能考虑通过系统性收集、比较研究药物给药前后发生的的医学事件，便于确认基线、排除研究流程的影响。

　　三、其他内容

　　对于一个特定研究，在AE开始收集事件的设定，应当考虑筛选期流程及筛选期操作可能导致的损伤。对于I期健康人临床试验，在收集给药后再开始AE的收集足以满足试验的要求。

　　但对于筛选期流程漫长、操作复杂、存在创伤性流程的方案，应当考虑在签署ICF后就开始收集AE。例如在溶栓药物治疗缺血性中风的临床试验中，筛选期会包括使用CT及动脉造影以评估凝血块的位置和大小。而这个流程就可能对受试者产生不良事件/损伤。在急性病的临床试验中，由于参与临床试验，受试者为完成筛选期流程继而进入研究治疗所花费的时间，可能远远长于临床常规诊疗所需要的时间。而在这一环节中，受试者也可能因延误的时间产生新的不良医学事件，此类情况需要进行统计，纳入方案涉及的考量中。单纯将此类事件记录为病史，会导致难以评估研究设计引入的风险大小。

　　除此之外，在实验数据的统计分析阶段，研究药物首剂给药前的AE，可以和“治疗期间出现的不良事件（Treatment Emergent Adverse Event, TEAE）”分开统计。试验药物的安全性分析可以主要基于TEAE。在这一情况下，即使收集给药前的AE，只要在统计分析中进行明确区分，也不会对药物的安全性信息产生显著影响。

　　欢迎留言指正讨论

　　外网回答参考：https://www.therqa.com/forum/good-pharmacovigilance-practice-discussion-forum/thread/3951/
　　外网回答参考：https://www.spirit-statement.org/harms/
　　书籍：Good Clinical Practice: A Question& Answer Reference Guide 2017
　　https://database.ich.org/sites/default/files/E2A_Guideline.pdf
　　药物临床试验质量管理规范GCP
　　来源：煎茶员日记