浅谈临床试验受试者管理

　　自从将每年5月20日定为“国际临床试验日”，此后，无数的医务工作者、科研工作者、医药企业纷纷投身于临床试验的浪潮中，开展临床试验的初心是为了促进和改善人类生命健康发展，而这一精心设计得以实现最依赖的却是临床试验受试者，做个不太恰当的比喻，好比“税收”，临床试验是取之于受试者、而造福于广泛人群。面对这场突然起来的新冠疫情，医护人员冲在了抗疫的一线，但对大众健康的守护不应仅仅是医务工作者的责任，每个人都应该己所能及的肩负起一份责任。我开始反思，作为一名临床试验从业者，我们应该如何践行自己的价值？守护我们的受试者？

　　接下来，就让我们探讨一下临床试验中如何管理受试者。其实这个命题很大，涉及到不同的法规条文（条例、规范、规定、指导原则等）、不同的职能角色（申办者、研究者、IEC、CRC、CRM、PM、CRA等），不同的产品类型（药物、器械、诊断试剂），不同的研究阶段（Ⅰ期~Ⅳ期）…… 删繁就简，笔者今天想从以下两个方面来做简要阐述。

　　不忘本心：一切从保护受试者的权益出发

　　时刻谨记维护受试者的生命健康、尊严公正、知情同意、自主决策、隐私保护等等权益。关于这一点笔者不想赘述，这是任何一位合格的临床试验人都应该熟读于心的底线。笔者看到一句话，说“GCP是一种信仰”，觉得总结的很到位，在此，特别想号召同行们，无论从业多少年，都要求自己犹如基督教徒诵读《圣经》般，每年至少熟读一遍《赫尔辛基宣言》和ICH-GCP。随着工作阅历的增加，每一次的阅读都会带来不同的体会和感触，诚如涨潮老先生所言“少年读书，如隙中窥月；中年读书，如庭中望月；老年读书，如台上玩月。皆以阅历之深浅为所得之深浅耳”。本心从不过时，反而是历久弥新。

　　砥砺前行：策略性地保证招募进度和依从性

　　不谈进度和质量的CRA不是合格的PM。毋庸置喙，受试者招募是每个临床试验项目最大限速项，是决定产品能否早期进入市场，抢占先机的关键环节之一。下面笔者分享几点关于保证招募进度和依从性的建议。

　　1、制定合理的招募进度计划

　　在招募阶段有个约定俗称的现象，试验前期研究者们趋向于高估合格病例数量，预测招募率往往比现实招募率大得多，当试验开始招募时，原本潜在的可入组患者数量莫名的骤然下降，往往实际进度只有预期的几分之一，但试验结束时，招募对象似乎又变多了，这就是Lasagna规则（如下图）。

　　这就要求前期在目标病例数量调研时，一定要现场走访考察，多咨询几位科室医生和护士，查询到研究科室和潜在研究者每周/每月的实际目标病流量，还需考虑是否受季节性和节假日因素影响。

　　另一方面，必须要了解是否有竞争项目同期在开展，这就要求PM和CRA在调研时必须追踪竞争对手产品研发的动态，避免与竞争对手在同一区域或医院开展同类临床试验。关于竞品的动态的查询有几个途径可以推荐一下：①CDE官网；②临床试验注册网站，国外如clinicaltrials；国内如中国临床试验注册中心；③科技部官网定期发布的关于人遗审批/备案的公示；④医院官网、微信公众号、部分医院还有自己的招募广告发布平台（主要锁定专业领域知名度较高且拥有临床试验资质的医院）；⑤竞品公司官网，微信公众号；⑥现场调研等等。

　　因此PM在制定项目进度计划时一定要提前考虑并消除这部分偏差，避免高估招募进度。

　　2、发挥研究者的主观能动性——通过研究者管理受试者

　　临床试验的属性决定，我们无法跨过研究者直接联系受试者，因此研究者才是招募进度的关键卡口。这就升级到了对研究者的管理，成功的研究者管理，首要的法则就是在一开始就选择对的研究者，因此，前期调研时应该保证至少与研究者进行过两次以上的会面交流。一名好的研究者除了临床专业性以外，还应该拥有比平常更多的责任心和耐心，最棒的是他/她对试验项目有较高的兴趣。高水平的监查员总是能迅速而准确锁定研究者的兴趣所在，把握机会投其所好，这就是调动研究者积极性的关键点。另外，科学规范的项目管理也能有效地提高研究者对试验重视程度，如：①简短紧凑且规范有序的招募筹备工作，招募工作一定要一鼓作气，反复拖延是大忌；②定期的研究通讯报告，提高并强化研究者的认同感；③对研究者的问答/需求能做到快速而准确应答等等。

　　关于研究者的管理，又是一门学问，值得每位追求卓越的CRA 和PM进行深入研究，本文就不展开了。但是笔者觉得一名优秀的CRA无需太热衷于行销辞令，提升自身专业度，被研究者认可和需要才是长久之计。

　　3、顾虑受试者的顾虑

　　在实施各项促进招募的小技巧之前，让我们问自己一个问题：为什么一名符合入排标准的受试者没有选择加入我们的研究？原因无非有以下几个：①不了解试验；②不想参加试验；③计划参加另一个相似的但获益更高的试验。接下来我们要做的就是针对性各种原因，预防性地制定针对性策略，为其解惑。

　　比如针对第二个问题“不想参加试验”，我们就可以进一步分析，患者可能不愿意参加的原因：是因为担心产品不安全？距离研究医院太远？研究者的态度不够友好？流程繁琐，排队周期长？感觉自己被歧视？

　　这时，我们的预防性策略就来了：
　　①编订针对受试者的产品研究手册，将产品的前期研究数据、产品性能特点、作用机理、使用方法等以详实的且通俗易懂的方式进行说明；
　　②明确目标适应证人群的地域分布特点和周边最佳就诊医院选择，有策略性的选择参研医院，报销受试者的交通费用等；
　　③加强对研究者的培训，提高对受试者的重视程度，分享促进招募的成功经验和技巧，若是过程中研究者的态度出现问题，那你是时候与研究者进行一次深入交流了，了解其深层次原因，是人手不足，精力不够，还是有其他的需求，找到原因有的放矢；
　　④试验设计时应该对比参照临床常规诊疗流程，保证每个随访点和每项检查项目设置的必要性、科学性和可实现度，尽量减少受试者和研究者不必要的负担。在受试者随访时要有CRC全程协助，提前与各方斡旋争取让受试者走医院的绿色通道，尽量减少受试者的排队时间。
　　⑤要想纠正受试者“被歧视”的感觉，首先就是要从改善研究者/CRC/检查科室的态度和行为着手，在这一点的认知上国内和国外还有一定的差距，但笔者认为这非常有必要，受试者完全有资格享受VIP诊疗的待遇。其次，要让受试者感受到自己参与临床试验的价值所在。我们每个人都希望能成为一些有意义的事情的一部分，当受试者知道他们能在满足自己需要的同时还能帮助到其他人，这种荣誉感带来的力量是很难被消磨掉的。

　　当我们时常让自己站在受试者的立场去考虑，要理解这些因素就不难了。

　　4、几点关于提高招募速度和受试者依从性的小技巧

　　此外，笔者还总结和借鉴了几点比较实用的关于提供受试者参与度和依从性的技巧，供交流。

　　（1）关于提高招募速度
　　a.筛查医院或研究者病例库，了解本中心入组实力，为每家中心制定一套相对合理可行的招募进度计划，提前发送给该中心PI和其他研究者，鼓励研究者实行内部分工，对目标达成率较高的研究者/团队给予感谢和适当的鼓励，尽可能保证较高的入组转化率。
　　b.建议PI定期在科室例会上提醒试验招募工作，实现科室内部资源共享，提高科室老师重视程度。
　　c.发布招募广告：医院门诊大厅/诊室门口摆放易拉宝、医院官网/微信公众号/挂号平台信息推送、交通广告（地铁/公交/车站）张贴招募广告、电台电视广告广播、搜索引擎信息推送、社交网站广告推送、患者/疾病教育课堂进行广告宣传等。
　　d.动医学协会和研究者人脉资源的优势，调动共享当地病例资源，鼓励其他医院医生的推荐。
　　e.为研究者提供内容简要、流程清晰的招募手册，提高知情效率，内容包括：试验流程图、入排标准、患者受益、随访周期、检查项目、招募常见问题锦囊等。
　　f.必要时增加新的中心，关闭入组进度过慢的中心。
　　g.寻找第三方的受试者招募公司
　　h.发动受试者的号召力，诚如警察相信警察，医生相信医生，同样患者相信患者。很多疾病患者都有自己的交流群，当你让受试者感受度良好时，多数人会愿意把它推荐给“同为天涯沦落人”的病友。

　　以上无论采取哪种方法，都建议在受试者进行筛选时，了解其是通过何种渠道获知本试验，并定期对上述策略进行分析测算，计算出每种招募渠道的投入获益比，以便调整策略，精准投放，放大最优效应，降低招募成本。

　　（2）关于提高受试者的依从性
　　a.研究者与受试者应该建立一对一的交流模式，研究者对每位受试者的观察应该从一而终，尽量避免过程中更换研究者。无论是研究者还是CRC都能对受试者的提问给予及时、准确、无疑的答复，提高受试者对研究的信赖度。
　　b. 给受试者发放受试者招募手册，内容包含疾病基本医疗知识问答、试验须知、项目的基本信息、受试者权益、研究者/CRC/研究机构联系方式、受试者访视卡（由研究者在上面记录受试者每次计划回访的时间），并根据受试者距离的远近至少提前回访日5-10天预约其回访时间。
　　c.对受试者日常的人文关怀，如：试验定制的病历手提袋、生日问候贺卡、受试者早上空腹查完血后给患者提供一份早餐券或小甜点等等。
　　d.定期主动问询受试者的身体状况，尤其两次随访周期间隔较长时，这不仅是科学性的需求，也是一种人文关怀的表现。比如，若在这次疫情期间，研究者能主动给予受试者慰问，这种被关怀感将会倍增。

　　人对人的真诚度是无法掩饰的，投我以桃，报之以李，同样适用于对受试者的管理。

　　每项工作只要细细考究，都蕴藏技巧，在临床试验中我们会面对形形色色的人和事，每个人的动机点都不是完全一样的，通常最有效的整合方法就是让所有人的心里感受都归属于一个更大的，更有益的集合，唯有如此，才能收获愿意主动提供的源源不断的生产力。以上内容实属有感而发，深度有限，期待日后有机会再与各位同行深入探讨。

　　来源：小正医学-Mayning