骨科植入物同品种临床评价过程的常见问题及难点

　　前言

　　医疗器械临床评价是指申请人通过临床文献资料、临床经验数据、临床试验等信息对产品是否满足使用要求或适用范围进行确认的过程。所有医疗器械产品上市都需要临床评价，产品风险不同，临床评价资料要求不同。可分为免临床试验目录、同品种及临床试验三种路径。

　　以笔者所在的骨科行业为例，免临床试验目录中的骨科品种多为成熟、技术含量低的产品，犹如鸡肋。而开展骨科临床试验耗时又耗力，绝大多数企业不愿意开展投入。于是，不少厂家把目光盯上了“同品种”这个“白富美”。但同品种途径“像雾像雨又像风”，看似近在眼前，却又远在天边，让人捉摸不透。广大骨科厂家对其是又爱又恨。

　　为了帮助厂家加深对骨科产品同品种评价路径的理解，我们研读了多个临床评价相关的指导原则、专业书籍，并且结合我司在多个同品种途径申报案例中的经验教训，总结编写此文。希望能以此文为骨科同行们开展同品种临床评价带来更多思考。

　　概括说来，同品种临床评价可以分为三个阶段

　　第一阶段：初步确定申报产品及同品种产品（群）
　　在初期进行同品种产品适宜性的初步评估。

　　第二阶段：将申报产品与同品种器械进行对比
　　与每一个同品种医疗器械进行对比的项目均应包括但不限于《医疗器械临床评价技术指导原则》附2列举的项目，对比内容包括定性和定量数据、验证和确认结果，应详述二者的相同性和差异性。

　　第三阶段：根据对比结果，选择对应的路径
　　如果二者没有差异性，则通过对同品种医疗器械临床文献和/或临床经验数据进行收集、分析，形成临床评价报告。
　　如果二者存在差异，则需要通过申报产品的非临床研究资料、和／或临床文献数据、和／或临床经验数据、和／或针对差异性在中国境内开展的临床试验资料证明差异性对产品的安全有效性未产生不利影响。

　　临床评价是一个“构建问题”，然后“回答问题”的过程。若进一步细分，又分为“特征表征”、“预选排序”、“界定差异”、“构建问题”、“临床确认”和“限定产品”六个分析阶段。上述各过程可能会循环往复，直至完成最终评价。在此过程，企业会遇到很多问题。

　　下文会以骨科产品为例，探讨同品种临床评价过程的常见问题及难点。

　　常见问题讨论

　　Q1：申报范围“大而全”、“小而美”，怎么选？
　　A1：早年，企业取得的注册证通常是大而全，基本上在注册时将当时市场上能见得到的产品都搜罗起来，一股脑写进技术要求。别说设计开发，有的甚至仅凭一张照片或者示意图，就将产品注册了下来。不过随着法规越来越完善，审评人员的水平越来越高，现在再想凭此蒙混过关是不可能的。
　　但“由奢入俭难”，有的企业仍摆脱不了惯性思维，在申请注册证时型号规格贪全、适用范围贪广。殊不知“贪多嚼不烂”，这样的“大而全”会给同品种临床评价带来极大困难。
　　因此，在确定申报范围前，应做好市场调研，从自身研发的实际水准入手，选择企业更加擅长的、能够开展充分设计开发、通过临床评价可能性大的产品及适用范围优先申报，尽早上市。这样既能早日为企业带来收益，也能收集上市后数据，为后续丰富完善产品线打下基础。

　　Q2：同品种（群）怎么选择？
　　A2：首先要考虑同品种产品的可获得性，也就是公司是否有渠道购买到同品种产品的样品。这一点通常需要公司的市场、销售、领导层设法解决。另外需要考虑同品种产品数据的可获得性。通常来说，国内企业的产品会仿制产品的原研企业或者标杆企业。此类企业公开信息最多、同行研究聚焦。选择该类产品作为同品种，即使没有授权，也能够通过公开渠道查询到更多信息。另外，同品种产品通常不是一个产品，而是一个同品种群。

　　Q3：同品种规格那么多，都需要购买吗？
　　A3：企业应尽可能选择与自身最差型号规格最相近的同品种产品。对于骨科产品来说，可通过分析（如有限元分析等方法）找出力学性能的最差情况，有针对性地得到同品种的相同或者相近产品，进行与同品种相应产品实物的力学对比测试。

　　Q4：是否一定需要同品种授权？
　　A4：《食品药品监管总局关于执行医疗器械和体外诊断试剂注册管理办法有关问题的通知》（食药监[2015] 247号）规定依据《导则》第六条开展临床评价的，如使用了同品种医疗器械的生产工艺、临床数据等资料，申请人应提交同品种医疗器械生产工艺、临床数据等资料的使用授权书。使用公开发表的数据，如公开发表的文献、数据、信息等，不需取得授权。因此，通过同品种医疗器械对比进行临床评价时，若选取其他注册人的产品作为同品种医疗器械，数据如果来自公开数据、试验测量、行业共识等，可不要求提供数据使用授权书。因此，企业大可不必为了“授权”盲目花钱去购买不入流企业的授权书。由于历史原因，某些企业自己已上市的产品研究得不够充分，没有足够的临床数据，这样的授权并不能增加审评老师的信心，反而容易引起审评老师对于企业研发能力的担忧。对于骨科产品来说，知名的原研厂家公开信息、文献资料可以获得。另外，也有可能利用公开信息判定同品种产品的生产工艺，使得无授权完成临床评价存在可能。

　　Q5：同品种选择被证明为不合适怎么办？
　　A5：同品种的选择是一个动态的渐进明细的过程，可能一开始选择的产品最终会被证明为不适合，也有可能在临床过程中增加了新的同品种。这对于同品种路径是正常的现象，企业应做好心理准备，不宜抱有一次性成功的想法。同品种是一个产品族的概念，一份好的临床评价，必须经过“拟定同品种群→临床信息对同品种假设提出质疑→调整同品种群→临床信息再次对同品种假设提出质疑”四个阶段之间的多次循环往复的过程。同品种的最终选定是在临床评价（包括非临床试验研究数据的对比及随后临床数据的对比）过程中才能逐步论证明确的。在临床评价完成之前都有可能出现更换同品种产品的情况，例如原先确定的同品种产品购买不到，非临床性能数据差异太大，临床数据缺失等等。若希望降低同品种选择不适合带来的延期风险，在项目前期初步确定同品种产品时就需要尽可能充分考虑各个因素。

　　Q6：怎么证明差异性对安全有效性无影响？
　　A6：建议选择综合各方面后，与所申报产品最相近的某一同品种产品进行重点对比，对缺乏信息的项目，在选择次相近的其他同品种，以此类推，直至所有项目均得到与同品种的对比，并界定各项目差异度。若存在差异，可通过下图的方法证明差异性对安全有效性无影响。

　　上图来源于CMDE郭晓磊老师的著作《医疗器械同品种临床评价的质控、难点及应对：以骨植入物为例》图1-2。由图可见，对于申报产品与同品种之间存在差异的，产品间的差异需要找到更大差异范围的同品种产品，并评价其是否能体现出一致的临床效能。此差异度的大小若处于所设定的所有同品种产品间最大差异变化范围内，将有助于判定此差异度的可接受性。若产品设定/引发的临床预期变化可能超出了同类产品的范围，则主要依靠自身临床数据（主要来源于各类临床研究）进行设计开发确认；若产品临床预期变化可能未超出同类产品的范围，则主要依靠同类产品临床数据（主要指临床文献）完成临床风险评价。

　　Q7：按照同品种医疗器械临床数据进行临床评价时，如检索不到同品种医疗器械的临床文献怎么办？
　　A7：同品种医疗器械临床数据的收集、分析与评价，根据申报产品设计特点、关键技术、适用范围和风险程度的不同，具有不同作用，包括确认同品种医疗器械的安全有效性是否已得到临床公认，风险受益是否在可接受范围内；充分识别同品种医疗器械的临床使用风险，为申报产品的风险受益分析提供信息；通过临床数据确认非临床研究的剩余风险；为部分非临床研究（如台架试验）测试结果的评价提供临床数据等。同品种产品临床数据除了临床文献数据，还包括临床经验数据和临床试验数据，临床经验数据包括已完成的临床研究数据集、不良事件数据集和与临床风险相关的纠正措施数据集，其中不良事件数据集可以通过监管机构上市后的投诉、不良事件公开获取。此外，申请人还需确认选取的同品种产品是否为同类产品中临床关注度较高的、安全有效性已得到公认的产品，以及文献检索策略是否恰当，能否保证检索的全面性。按照《临床评价导则》附4，对同品种已上市产品的临床文献进行临床评价是骨科产品同品种途径临床评价的必经环节，因为产品自身的临床数据只有结合同品种临床数据，才能判断差异对安全有效的影响，完成系统评价。

　　Q8：申报产品与同品种差异小是否就一定能通过评价？
　　A8：从《医疗器械临床评价技术指导原则》附录4《通过同品种医疗器械临床试验或临床使用获得的数据进行分析评价路径》流程图可以看出：申报产品与同品种的差异大小与同品种临床评价成功与否没有必然关系。是否需要进行临床试验，取决于临床评价的结论。如果申报产品与某同品种差异很小，缺乏同品种临床数据，不一定能够成功完成临床评价（如上述问题所讨论。）

　　Q9：常见的可接受的同品种临床评价情形有哪些？
　　A9：骨科植入物同品种评价路径对以下情形尤其有意义：1. 仿制型与原厂产品之间差异的临床评价以及改进型产品与原代产品之间差异的临床评价。最容易通过的情形是，与同品种相比，申报产品为无变动的仿制品或转厂生产。笔者前东家就曾以同品种路径成功取得进口转国产产品的注册证，二者之间并非完全一致，存在一定的差异，但公司对差异部分对安全有效性的影响做了非常充分的研究评价，最终取得成功。2. 申报产品自身临床使用历史数据充分。3.同品种种群涵盖了申报品可能出现的风险与收益边界

　　Q10：哪些情况容易被判定为“不合格”？
　　A10：1. 非临床研究内容不严密或不充分。此类“不合格”属于低级错误，暴露了企业研发能力的明显薄弱。我司参与过很多企业的注册申报，发现越是大公司越注重非临床研究，不吝于开展各类测试、验证及确认。而研发较低的企业，会抱着能省就省的想法。却容易因小失大，影响整个临床评价的结果。2. 16项对比所选择的同品种与临床数据涉及的同品种不一致。出现这种情况，是由于没有理解到同品种的选择从来不应仅仅限定于某一个产品，而应是从材料、性能、解剖形状、预期用途等多角度来选择同品种群，以进行论证和风险评价。理解了这一点，就能解决此问题。

　　同品种临床评价是一个非常专业、复杂的过程，中间存在的困难及问题远不止上文所述，但这些问题并非不可克服。目前已经有多多家企业通过同品种路径取得了上市前批准。企业本着充分研究拟上市产品的初心，根据本文提及的参考资料的指导开展评价，给审评老师以足够的证据及信心，是具备可行性的。

　　本文篇幅有限，无法面面俱到。因此欢迎骨科厂家与我们沟通交流，分享经验、探讨解决方案，一起提高同品种评价路径的通过率。

　　参考文献：
　　1.《医疗器械临床评价技术指导原则》
　　2. 脊柱植入物临床评价质量控制注册技术审查指导原则（2020年第31号）
　　3.《医疗器械同品种临床评价的质控、难点及应对：以骨植入物为例》
　　4. CMDE共性问题解答
　　来源：瑞赛得