医疗器械临床试验对照品选取原则和产品寻找途径

　　临床试验得出正确的结论需要严谨的试验设计，双盲随机平行对照临床试验仍是证据等级最高的原始研究。根据《医疗器械临床试验设计指导原则》（2018年第6号）（下称《原则》），随机、双盲、平行对照的临床试验设计可使临床试验影响因素在试验组和对照组间的分布趋于均衡，保证研究者、评价者和受试者均不知晓分组信息，避免了选择偏倚和评价偏倚，被认为可提供高等级的科学证据，通常被优先考虑。但《原则》中也提及了对于某些医疗器械，此种设计的可行性受到器械固有特征的挑战。

　　对于治疗类器械来说，其中最具有挑战性的是双盲设计，因为在很多情形下，基于器械及相应治疗方式的固有特征，完成的设盲是不可行的。当试验器械和对照器械存在明显不同时，难以对研究者设盲，例如脊柱手术导航系统，试验产品和对照产品的外观存在明显不同。因此，建议尽量对受试者设盲，并采用第三方盲法评价（如中心阅片室、中心实验室、评价委员会等）和盲态数据审核。

　　对于对照的选择，也是重点关注问题。对照的选取原则如下：

　　1）有产品指导原则有相关规定以指导原则要求为准；
　　2）治疗类产品，优先采用疗效和安全性已得到临床公认的国内已上市同类产品；
　　3）如无上述同类产品或同类产品获取困难、以及其他合理理由，选择尽可能相似的产品；
　　4）如无上述产品，可考虑标准治疗方法；
　　5）对于诊断器械（不含体外诊断试剂），对照需采用诊断金标准方法或已上市同类产品；
　　6）优先选择应用较为广泛的对照产品。

　　对于体外诊断试剂，由于其固有的特点，其试验设计与医疗器械（不包含按医疗器械管理的体外诊断试剂）有所不同，新发布的《体外诊断试剂临床试验指导原则》（2021年第72号）根据在临床试验过程中试验体外诊断试剂检测结果对受试者的影响，体外诊断试剂临床试验主要包括两种设计类型：观察性研究和干预性研究。

　　观察性研究中对比方法的选取如下：

　　1）一般情形下采用临床参考标准进行比较研究（临床参考标准可能是一种方法，也可能是多种方法结合）；
　　2）亦可采用已上市同类产品进行比较研究；
　　3）有时还需要同时采用临床参考标准和境内已上市同类产品；
　　4）如无上述适当方法，选择目前公认、合理的方法。

　　具体而言，对照（对比）产品/方法的寻找途径如下：

　　1）通过查询技术审评中心等网站获取产品相关指导原则；
　　2）通过药监局官网查询已上市同类产品，判断其是否为同类产品，主要关注其原理及适用范围/预期用途；
　　3）通过药监局官网、《医疗器械分类目录》以及相关产品综述寻找相似产品，相似产品的适用范围/预期用途应包含试验产品，但工作原理可略有不同；
　　4）通过查阅文献了解标准治疗方法/临床参考标准；
　　5）通过查阅文献，收集各产品/方法临床疗效和安全性数据，优先选择已得到临床公认且具有可比性的产品/方法；
　　6）中心调研，了解目前广泛使用产品/方法；
　　7）申办方根据产品特性选择对照产品/方法，并最终确认。

　　参考资料：

　　1）《医疗器械临床试验设计指导原则》（原国家食品药品监督管理总局通告2018年第6号）：对于治疗类产品，选择阳性对照时，优先采用疗效和安全性已得到临床公认的已上市同类产品。如因合理理由并不能采用已上市同类产品，可选用尽可能相似的产品作为阳性对照，其次可考虑标准治疗方法。对于诊断类器械，对照需采用诊断金标准方法或已上市同类产品。

　　2）《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》（国家药品监督管理局通告2021年第72号）：
　　一般情形下，观察性研究中，采用试验体外诊断试剂与临床参考标准进行比较研究，评价试验体外诊断试剂检测结果与受试者目标状态的相关性，临床评价指标一般包括临床灵敏度和临床特异度等。
　　对于境内已有同类产品上市的体外诊断试剂，临床试验亦可采用试验体外诊断试剂与已上市同类产品（对比试剂）进行比较研究的方法，评价两种方法检测结果的一致性，评价指标通常包括阳性符合率、阴性符合率等。
　　为了更加全面地评价体外诊断试剂的临床性能，临床试验中有时需要将与临床参考标准的比较研究和与境内已上市同类产品的比较研究相结合，对产品的临床性能进行综合评价，从而支持有关预期用途的所有声称内容。
　　作者：xw.Zhong&m.Tian