临床试验访视超窗如何处理？

　　问题来源：临床试验，治疗组和对照组各30例。入组当天和入组后14+-2天随访一次。治疗组有5例超窗，对照组3例超窗，超窗7-25天不等。问题：如果分析疗效性指标，这些超窗的数据如何处理？

　　2016年7月27日国家药品审评中心颁发的《药物临床试验数据管理和统计分析的计划和报告指导原则》中，对方案偏离的定义如下：方案偏离（protocol deviation）是指任何有意或无意偏离或不遵循未经IRB批准的试验方案规定的治疗规程，检查或数据收集程序的行为。一般来说，这种偏离只是逻辑的或管理性的偏离试验方案，不会对受试者的安全和福祉产生实质性的作用，也不会影响所收集数据的价值。

　　01 优先依据方案寻找处理建议

　　临床试验的执行均源于临床试验方案，因此若在临床试验方案中，对随访超窗有了比较详细、可行的处理方法，按照方案规定相应执行即可。

　　但是针对没有事先定义和计划的特殊情况，或者临床试验过程中突发公共卫生事件要求一级响应的状态下，需要根据受试者的实际情况来划分，详见下文。

　　02 其次评价随访超窗是否影响临床治疗

　　如果超窗治疗或者药物发放没有影响到临床治疗，例如口服药物发放一般情况下都会留出一定的富裕量给到受试者，短期超窗期间受试者可能依然有充足的口服药物，并未影响到受试者的药物治疗，那么这种情况属于比较轻微的方案偏离。

　　如果是注射剂型（受试者自主注射除外），需要根据特定的药代动力学特征以及相应的临床药效学的数据来判定是否会影响受试者的临床治疗，这种情况可能就属于比较严重的方案偏离，甚至影响有效性数据的采集，以及临床试验整体的有效病例数。

　　如果是医疗器械，多数情况下随访是没有治疗的，不会因为治疗超窗影响判定。但是是否影响数据分析，还需要继续评估。如果临床研究团队可以拿出送药上门这样的措施，那服药超窗的问题自然就不存在了。

　　临床试验处理建议：真实记录超窗情况，上报方案偏离，可能会影响临床试验质量影响，是否影响有效病例数以及统计分析还需后期统计数据集划分的时候讨论决定。

　　03 最后评价随访超窗是否影响疗效评价指标的收集

　　超窗除了对受试者的治疗有所影响之外，研究者和申办方还需要根据受试者具体治疗实施的情况，综合考量对于整个临床研究数据收集的影响，从而评价对于临床试验整体的影响。

　　安全性随访数据

　　（1）用于安全性评价的实验室检查：需要根据受试者具体情况来评价超窗导致的对于药物安全性评价的影响。

　　如果受试者出现毒性反应而后的恢复时间短于超窗后的访视时间长度，可能就会不利于试验的安全性评价，因为实验室检查可能未能捕捉到相应的安全性评价指标的变化信号，但是如果相反的情况，对于安全性评价的影响就比较小。

　　临床试验处理建议：真实记录超窗情况，上报方案偏离，存在潜在的临床试验质量影响，但是不影响有效病例数以及统计分析。也建议特殊情况下，能够采用当地医院的实验室检查作为参考数据。

　　（2）安全性事件：一般情况下，超窗对于安全性事件的影响是正向的，因为有更多的时间来观察安全性事件，可以收集到更多的安全性数据信息。

　　临床试验处理建议：真实记录超窗情况，上报方案偏离，不影响有效病例数以及统计分析。

　　有效性随访数据

　　临床试验方案中对于有效性指标分为主要/次要有效性指标，根据总局发布的《药物临床试验的生物统计学指导原则（2016年第93号）》，符合方案集（PPS）需满足“试验中主要指标的数据均可以获得”。因此本文所讨论的都是针对主要有效性指标的影响，次要有效性指标，就随他去吧。

　　（1）用于有效性评价的实验室检查：这就可能是比较严重的方案偏离了，受试者可能因为超窗，而导致没有保持延续治疗。这种情况下，如果药物半衰期（有效血药浓度）远远短于超窗之后的当次随访周期，实验室检查就无法捕捉到有意义的有效性数据，期望看到的实验室指标变化没有看到，无法判定是因为药物本身效果不佳，还是过了药物半衰期。

　　临床试验处理建议：真实记录超窗情况，上报方案偏离，存在较大的临床试验质量影响，后期统计数据集划分的时候需要根据个例讨论处理方法以及人群划分。

　　（2）影像学检查：相对实验室检查数据，影像学数据的『有效期』就长很多，一般情况来说，短期超窗不会导致影像学评价结果产生太大的差异。

　　例如，肿瘤药物的临床研究中，超窗情况下对于肿瘤相关的时序性指标的评价造成的影响比较复杂，高估或者低估都有可能。

　　对于心脑血管治疗的药物和器械的临床研究，超窗情况下受试者个体神经内科的影像学评价对有效性评价的影响会低估、偏保守。

　　临床试验处理建议：真实记录超窗情况，上报方案偏离，后期统计数据集划分的时候讨论处理。

　　（3）主观评价/日记卡：该类指标设计在临床试验中使用的越来越少，但是依然不可或缺，超窗对于该类的影响需要具体分析。

　　如果主观评价来自于研究者，需要根据该临床主观评价指标的特性来评价超窗造成的影响。

　　如果主观评价来自于受试者，或者是日记卡数据，那么应该不会有超窗问题的讨论。

　　临床试验处理建议：真实记录超窗情况，上报方案偏离，后期统计数据集划分的时候讨论处理。同时可以实施远程访视，采用电子方式进行记录。

　　以上都是对于受试者个体有效性评价的影响，而对于临床试验整体结果的评价，组间差异的评价需要考量试验设计，一般而言对于优效设计结果评价会偏保守，但是对于非劣效设计结果评价则相反。

　　分析了这么多，方案偏离的判定是根据方案要求或者数据统计原则而言来的，方案可能会有无法穷举的情况，统计原则也不是每一个人能够把握，对于临床执行团队来说，临床执行团队能做的事情总结成一句话：不论是否超窗，尽力获得所有数据，真实记录超窗情况，方案没有规定的不做剔除处理，超窗总比数据缺失强，其他的事情留给『后人』。

　　来源：金玉良研