中药新药临床试验发展论述/存在的问题及展望

　　摘要

　　该文介绍涉及药物临床试验相关法规，指出随着药品监管法规和技术进步，临床试验成为中药新药研发重要环节。中药新药临床试验必须遵循《药物临床试验管理规范》要求和伦理学要求；针对中药新药临床试验的特殊性， 我国构建了中医药临床研究伦理审查体系，开展中医药研究伦理审查认证。为指导中药新药临床试验开展，相关部门颁布中药新药临床试验指导系列原则，构建了中药新药评审体系和开展临床试验技术要求。为开展中药新药临床试 验，从1983 年开始建立“国家临床药理基地”，目前已有96家中医院成为经药物临床试验机构，32家中医院建有I期病房，能够满足中药新药临床试验开展。在长期实践中技术队伍不断发展壮大，研究经验和技术力量得到显著提升， 大批专家成为我国中医临床研究中坚力量。

　　简述了中药新药临床试验主要特点，指出要重视风险、受益评估，重视人 用经验选择科学、客观、合适的有效性指标，做好中医证候疗效评价，鼓励在中药新药临床研究中采用电子化手段。通过分析近五年全国中药临床试验情况，指出中药新药临床试验的活跃度不高，中药新药创新能力不足，对中药新药 临床试验投入不足，各方面能力和积极性有待提高。开展中药新药临床试验对中药产业升级和产生高级别循证医学证据具有重要意义，通过加强中药新药临床试验工作，以促进中医药事业高质量发展。

　　正文

　　中药来源于临床实践，历来十分注重临床观察；“神农尝百草，一日而遇七十毒”，乃有《神农本 草经》；1061 年宋代《本草图经》记载了鉴别人参的方法：“相传欲试上党人参者，当使二人同走， 一人与参含之，一不与，度走三五里许，其不含人参者，必大喘，含者气息自如者，其人参乃真 也。”体现了朴素的临床对照试验理念。随着科学进步和药品监管要求，为客观中药新药临床疗效和 安全性，我国中药新药临床试验已经全面实施药物临床试验质量管理规范（GCP）要求；本文全面回 顾了我国中药新药临床试验发展历程，并对未来中药新药临床试验提出展望。

　　1.涉及药物临床试验相关法规

　　1906 年美国颁布了《纯净食品和药品法案》，该法案施行奠定了美国现代药品法的基础；1938 年美国国会通过了食品、药品及化妆品法案，由食品药品监督管理局（FDA）强制实施，此后药物临 床试验质量管理逐步发展、完善。1977 年，美国颁布《联邦管理法典》，针对在美国开展的临床研 究，首次提出“Good Clinical Practice for Trial on Medicinal Products，GCP”的概念[1]。1989 年北欧颁 发了第一个国际区域性的 GCP，即《Good Clinical Trial Practice: Nordic Guidelines》（北欧 CCP 指导 原则）；同年日本、加拿大相继颁布 GCP；1991 年欧共体颁布《Good Clinical Practice for Trial on Medicinal Products 》（欧共体国家药品临床试验规范），由欧共体成员国一起制定并参照执行。1993 年 WHO 颁布了《WHO 药物临床试验规范指导原则》，希望其成员国共同遵守实施。1991 年 人用药物注册技术要求国际协调会议指导委员会（ICH）成立，该组织由欧盟、美国和日本三方的17个国家的药品注册部门和生产部门组成，主要目的是为共同协商制定人用药物注册技术相关的标准和 指导原则，致力于国际一体化标准的建立。1996 年经过一系列的会议讨论 ICH 正式颁布了 ICHGCP。自此世界各国药物临床试验相关法律、规范逐步建立并被实施，药物临床试验遵循 GCP 的原 则被正式确立，世界各国的 GCP 也在这个过程中逐渐成熟，药物临床试验实施逐步进入有序的管理 阶段[2]。

　　传统中医都是自由配制中成药，古代我国也有制药企业生产各类中成药，例如创建于公元 1600 年广州陈李济，至今还是一家生机勃勃的药厂。但是古代中药厂生产的中成药，其配方、生产工艺、 功效全部自己制定，中成药的质量靠药厂自律和声誉维持。1949 年卫生部医政局下设药政处，负责 药政、药检工作；1953 年卫生部医政局药政处改为卫生部药政司；1957 年卫生部设立药政管理局， 负责药品质量的监督管理；1964 年化工部成立了中国医药工业公司，对全国医药工业企业实行集中 统一管理。以上为我国早期药品监管体制的发展过程，国内制药工业主要以仿制药生产为主，药品临床研究尚未形成科学监管理念。改革开放后传统的中药厂也开始引入机械化生产，特别是1980年以来发展迅速。同时中国人生活习惯发生重大改变，由于传统的煎煮中药需要时间和耐心，更多中国人 开始接受中成药，因此中药企业的数量和生产规模迅速扩大，药品监管理念全面引入中药行业。1978 年成立国家医药管理总局，1982 年国家医药管理总局改名为国家医药管理局，1985 年我国颁布了第 一部药品监管法典《药品管理法》，该法典的颁布标志着我国药品监管工作进入法制化的新阶 段[3]。在此过程中我国在药物临床试验监管方面积极学习国外科学的理念，中国 GCP 也在积极论证起草程中；1998 年卫生部颁发《药品临床试验管理规范（试行）》；1998 年成立国家药品监督管理局，1999 年国家药品监督管理局颁发《药品临床试验管理规范》；2003年修订发布《药物临床试验 管理规范》。2017 年国家食品药品监督总局加入国际人用药品注册技术协调会（ICH）；参考 ICH-GCP 修订的《药物临床试验质量管理规范》于2020年7月1日施行，新版GCP实施标志着我国药物临床试验迈入一个新的纪元[4]。

　　2.涉及药物临床试验伦理学要求

　　药物临床试验是以人为受试对象，伦理审查十分重要。1946 年对纳粹人体试验法庭审判形成第 一部关于人体研究的国际性伦理指南《纽伦堡法典》，强调临床试验“受试者的自愿同意是绝对必要 的”“试验对社会要有益”。1964 年世界医学会（WMA）第八次大会在芬兰召开，通过了《赫尔辛基宣 言》，形成了世界范围内的人体试验伦理道德规范。美国因为黑人梅毒试验组建了国家保护人体医学 和行为研究受试者委员会，该委员会于 1974—1978 年开展发布《贝尔蒙报告》、建立伦理审查制 度、研究对弱势群体的特殊保护相关工作，《纽伦堡法典》《赫尔辛基宣言》《贝尔蒙报告》成为医 学伦理学的3个里程碑。

　　1987 年起卫生部文件要求开展药物临床试验的单位需要成立伦理委员会， 这是我国药物临床试验伦理审查制度建立的雏形。1995 年原卫生部（卫药发 14 号）正式发文《关于临床药理基地工作指导原则》，专门规范伦理委员会工作。1999年国家药品监督管理局颁发《药品临床试验管理规范》，明确了伦理委员会职责；2002 年国家食品药品监督管理局颁布《药品注册管 理办法》要求，研究单位应当将研究的成立的伦理委员会的委员名单报送国家药品监督局备案，加大 了对伦理审查人员资格的监管力度；2003 年国家食品药品监督管理局修订的《药物临床试验质量管 理规范》（GCP）专门对伦理委员会工作提出具体要求。2004 年国家食品药品监督管理局颁布《药物 临床试验机构资格认定办法》，制定了针对伦理委员会的检查和认定办法。国家食品药品监督管理局 2010 年颁布《药物临床试验伦理审查工作指导原则》[5]。国家卫生计划委员会 2016 年颁布《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》，进一步完善了伦理审查体系[6]。

　　中药临床试验具有其特殊性，国家中医药管理局 2010 年颁布《中医药临床研究伦理审查管理规 范》，以规范我国涉及人的中医药临床研究伦理审查工作[7]。南京中医药大学熊宁宁教授等对中药 临床试验与伦理审查要求开展卓有成效的研究，2014 年 12 月国家认证认可监督委员会正式批准“中医 药研究伦理审查”成为认证项目，世界中医药学会联合会成为开展此项目的认证机构。目前世中联开 展中医药临床研究伦理审查平台评估（简称 CAP 评估），已有包括综合医院在内的 37 家单位通过 CAP 评估，提高了伦理审查水平和能力，构建完整的受试者保护体系。

　　3.中药新药临床试验技术指导原则

　　为指导中药新药临床试验开展，1987 年卫生部发布《中药新药临床试验指导原则》，之后增补 修订三辑。2002 年国家药品监督管理局发布《中药新药临床试验指导原则》，之后陆续增补、修订 和发布有关指导原则，初步形成中药新药临床评价技术体系。随着中药新药临床试验技术和药品审评 审批要求提高，国家药品监督管理局药品审评中心陆续发布《中药新药临床试验一般原则》《证候类 中药新药临床试验技术指导原则》等一批技术指导原则。2019 年 10 月 20 日《中共中央、国务院关 于促进中医药传承创新发展的意见》提出“改革完善中药注册管理，加快构建中医药理论、人用经验 和临床试验相结合的中药注册审评证据体系”；2020 年国家药监局发布的《中药注册管理专门规定》 全面落实中央意见要求，具体提出“中药注册审评应当采用中医药理论、人用经验和临床试验相结合 的证据体系，综合评价中药的临床有效性、安全性”，构建新的中药新药评审体系和临床试验技术要求[8]。

　　4.中药新药临床试验机构建设

　　为开展新药临床评价工作，1983 年原卫生部开始建立“国家临床药理基地”；原中国中医研究院和 广州中医学院成为首批“国家中药临床药理基地”，到 1993 年全国各地已经建立 15 家“国家中药临床药理基地”。1998 国家药品监督管理局成立后，“国家临床药理基地”更名为“国家药品临床研究基 地”，基地改设在医院[9]；1999 年国家药品监督管理局批准36家 “中药新药国家药品临床研究基 地”。2001 年《中华人民共和国药品管理法》修订后，“国家药品临床研究基地”更名为“药物临床试验 机构”。2004 年国家食品药品监督管理局颁布《药物临床试验机构资格认定办法》，陆续进行药物临 床试验机构认证和复核检查。

　　截至 2019 年全国总共认定药物临床试验机构 734 家，其中中医院 80 家、中西结合医院 10 家、维吾尔医院 2 家、藏医院 2 家和蒙医院 2 家；累计认定中医专业 846 个、 中西医结合专业 13 个、维吾尔医专业 11 个、藏医专业 14 个和蒙医专业 16 个；32 家中医医院有 I 期 病房，共计床位 1 221 张；按照地区分布，北京、广东、江苏各 9 家，上海 7 家，山东 5 家，河北、 河南、新疆、浙江各 4 家，福建、黑龙江、湖北、湖南、辽宁、内蒙古、天津各 3 家，广西、吉林、 江西、陕西、四川、重庆各 2 家，安徽、甘肃、贵州、海南、青海、山西、西藏、云南各 1 家。中医 药物临床试验机构较少，大约为全国药物临床试验机构总数的 13%，且存在区域分布不平衡的情况， 大部分省市只有 1~3 家，难以形成区域技术协同效益；96 家中医药物临床试验机构中 32 家医院有 I 期病房，共计床位 1 221 张，供过于求，导致床位与资源浪费，许多机构承接新药 I 期试验项目困难。2020 年新的《中华人民共和国药品管理法》修订后，我国药物临床试验机构进入备案制时代。

　　5.中药新药临床试验人才队伍建设

　　自 20 世纪 90 年代以来，赖世隆、翁维良、熊宁宁等专家学者致力于中药新药临床试验；1994 年中华中医药学会中药临床药理分会成立，在王绵之、任德权、胡镜清等历届主任委员带领下，为我 国中药新药临床试验做了大量卓有成效的工作。2013 年杨忠奇、高蕊、胡思源等发起首届中药新药 临床试验高峰论坛（Chinese Medicine Clinical Trials，CMCT），之后 CMCT 每年举办成为中医药物 临床试验品牌会议。2018 年杨忠奇、唐健元、元唯安等发起成立中国药学会中药临床评价专业委员 会；2019 年杨忠奇、张磊等发起“全国中医药物临床试验机构联盟”，以提高中药新药临床试验能力、 质量和效率。

　　在长期的中药新药临床试验实践中，中医药物临床试验技术队伍不断发展壮大，研究经验和技术 力量得到显著提升。大批专家成为我国中医临床研究中坚力量，主持中药新药临床方案的设计与实 施、承担国家重大科研项目、参与国家药监局有关技术指导原则制定、担任国家药品监督管理局中药 新药审评专家和临床核查专家等。2006 年广州中医药大学第一附属医院率先开展国际多中心新药临 床试验，将国际新药临床试验技术引入中药新药临床试验领域；2016 年中国中医科学院西苑医院被 国家发改委批准为“中药临床疗效和安全性评价国家工程实验室”，发挥行业引领作用。

　　6.中药新药临床试验主要特点

　　中药新药临床试验应全面遵循《药物临床试验质量管理规范》（GCP）要求，以保证药物临床试 验过程规范，数据和结果的科学、真实、可靠，保护受试者的权益和安全。许多中药新药来源于临床 经验的积累，总体而言安全性较好，但是中药新药临床试验实施时仍然要重视风险/受益评估。风险评估的重点在临床试验过程中出现不良事件，以不良反应类型、发生率和严重程度等来评价药物的安 全性风险，同时关注安全性数据是否完整充分、有无遗漏；是否包括少见的、非预期的、严重的及剂 量相关的不良反应，有无存在同类药物的安全性问题等，在受益的基础上通过风险控制计划，尽量减少风险，努力达到受益最大化。

　　中药新药临床试验选择科学、客观、合适的有效性指标，是中药新药临床试验的关键。中药新药 的疗效评价指标应与其临床定位相适应，体现中药的治疗特点和优势；包括对疾病痊愈或延缓发展、 病情或症状改善、患者生活质量提高、与化学药品合用增效减毒或减少化学药品使用剂量等。选择有 效性指标可以是疾病临床终点、重要临床事件、反映患者社会参与能力，如残障、临床症状和/或体 征、心理状态等；也可以是通过理化检查的结果，如血脂、血压等。

　　中医证候疗效评价是中药新药临床试验的显著特点，中医证候评价量表是根据某一中医证候相关的症状体征轻重及对中医证候属性确定的贡献度进行赋分；如果量表缺乏信度、效度评价，不宜采用 减分率作为疗效评价指标，最好采用消失率/复常率作为疗效评价指标，按二分类资料进行统计比较 分析。中医证候通过望、闻、问、切对疾病进行诊断，以主观评价为主；随着新药临床研究电子化技 术日益普及，临床研究电子化已成为大势所趋。2018 年国家药监局药审中心发布的《证候类中药新 药临床研究一般考虑》提出，倡导制定中医四诊操作规范，引入基于计算机软件的采集系统，鼓励应用舌诊仪、脉诊仪等设备，因此应鼓励在中药新药临床研究中采用电子化手段。

　　7.近五年中药新药临床试验情况分析

　　2019 年 3 月由中国药学会中药临床评价专业委员会和全国中医药物临床试验机构联盟发布《中 国中医药物临床试验蓝皮书》，统计 2014—2018 年全国中医 GCP 机构临床试验总立项数为 3 280 项，其中 2014 年 910 项，2015 年 699 项目，2016 年 410 项，2017 年 558 项，2018 年 703 项；在 3 280 项药物临床试验中，中药新药 I 期 122 项（3.7%），Ⅱ期 927 项（28.3%），Ⅲ期 768 项 （23.4%）。特别说明上述数字是指各个机构承接的项目数，由于中药新药均是多中心临床试验，项目数总和不代表在临床试验阶段的中药新药数量，但是可以从侧面反映中药新药临床试验的活跃度；说明中医药物临床试验机构已经具有较强的承接中药新药临床试验的能力，形成较为完整的技术保障体系。

　　从立项情况看，目前中药临床试验虽然没有达到高峰期，但已经逐步走出低谷。与此同时存在项 目分布不平衡情况，前十名机构立项合计 1 404 项，占总数的 42.8%；许多中医 GCP 机构项目较少， 导致效益和效率都不高，技术提升较慢。从临床试验分期情况看，中新药 I 期项目少，说明中医药创 新能力不足，科研成果转化缺乏来源。Ⅱ，Ⅲ期临床试验虽然不少，但是申报新药注册项目很少，提 示中药新药临床试验效率较慢，申办者和合同研究公司临床试验管理能力有待加强，中医药物临床试 验机构临床研究能力亟须提高。

　　从中药临床试验分类，中药上市后评价 523 项（15.9%），中药保护品种 144 项（4.3%），说明严格按照 GCP 要求开展的中药上市后评价项目其实不多，导致许多中药上市后评价临床研究质量不高，临床研究结论难以为同行采信。中药保护品种临床试验大幅度萎缩，说明《中药保护品种条例》 （1992 年国务院 106 号令）政策红利基本消失，对企业缺乏吸引力。五年中开展的 3 280 项药物临床试验中，中药占据绝对优势，达 2 753 项（83.9%）；化学药物 481 项（14.7%）；生物制品 46 项 （1.4%）。在承接的化药项目中大多数是生物等效性试验，虽然有 11 家中医医院参加总共 50 项国际多中心新药临床试验，但是除个别机构外实践经验很少，说明中医药物临床试验机构较为封闭，包括 业务对外拓展、与国内外医院合作、技术接轨均较少，不利于中医临床研究水平的提高。特别是中国 已经加入 ICH-GCP，面对挑战中医药物临床试验机构应该积极参加到更高水平的临床研究中。

　　8.中药新药临床试验存在的问题

　　我国中药新药临床试验发展取得长足进展，与此同时也存在不少问题；中药新药审评审批技术体 系和具有中医药特点临床疗效评价体系需要有待进一步完善；申办方对于新药临床试验尚有不足、投入不足，管理能力有待提高；与中药新药临床试验相关的监察员、临床研究助理和医学统计人员队伍 比较缺乏。医疗机构中基于目前对医务人员绩效考核标准，不少医务人员开展临床试验积极性不高。临床试验质量与效率至关重要，有赖于临床研究能力提高；目前部分医院还存在临床研究培训不足、 认识不够、体会不深、经验缺乏等问题；临床试验管理模式和流程较为陈旧，效率不高。药物临床试验专职技术人员，是一支涵盖医学、药学、护理、生物统计等知识的复合型技术队伍。但是目前职称评定对于药物临床试验专职技术人员不利，药物临床试验专职技术人员无法得到更大的晋升空间与职业发展机会，导致人员流动、人才流失。此外，社会公众对药物临床试验的理解与支持水平较低，临 床试验招募患者困难等各种因素。

　　9.展望

　　临床试验是确认新药的临床疗效和安全性唯一途径，目前全球各国都十分重视临床研究在医学事 业和医药产业中的核心纽带作用。没有发达的中药产业，就没有发达的中医事业，要研发更好的中药，要发展中医药事业，要促进公众健康，就要开展中药新药临床试验。党和政府历来十分重视中医 药事业发展，近年来中医药发展更是迎来很好的发展机遇。由于历史原因，不少中成药存在临床定位 不清、疗效与不良反应不明确问题，容易受到临床医生质疑，在医保支付方面处于劣势。中药产业要 实现产业升级、发展壮大，必须加大中药新药研发和中药上市后评价的力度。临床研究是其中最重要 环节，可以说中药临床试验是中药产业升级主战场。

　　循证医学理念引入中医领域 30 年来，迄今为止具有较高级别证据的临床研究不多。中药新药临 床试验人才队伍是我国开展高水平、高质量临床研究的先锋队和主力军，具有丰富的研究经验和技术 积累；必然是中医高级别循证医学证据主产地。发挥好中药新药临床试验人才队伍技术作用，对于实 现“中医疗效有数据，中医优势有证据”目标具有重要的意义。

　　过去的三十余年我国中药新药临床试验在探索中前进，取得令人骄傲的成绩，完成了一大批中药 新药临床试验、中药保护品种临床研究和中药上市后评价工作，促进中医药产业的发展。同时培养了一支专业临床研究队伍，普及临床研究相关知识，推动中医临床研究伦理学建设，对提高我国中医临床研究水平发挥关键作用[10]。与此同时中药新药临床试验还面临许多挑战，技术队伍和研究能力有 待进一步提高，中药新药技术评价体系有待进一步完善；通过加强中药新药临床试验工作，促进中药产业高质量发展。

　　来源
　　中国中药杂志

　　作者
　　杨忠奇 ，唐雅琴 ，杜彦萍 ，汤慧敏 ，张磊 ，高蕊 ，胡思源 ，唐健元 ， 元唯安
　　广州中医药大学 第一附属医院
　　上海中医药大学
　　中国中医科学院 西苑医院
　　天津中医药大学 第一附属医院
　　成都中医药大学附属医院
　　上海中医药大学附属曙光医院