BE试验/预BE试验是什么？两者区别在哪？

　　　一、 什么是BE试验？

　　　生物等效性（BE）试验是指用生物利用度研究的方法，以药代动力学参数为指标，比较同一种药物的相同或者不同剂型的制剂，在相同的试验条件下，其活性成分吸收程度和速度有无统计学差异的人体试验。

　　　生物等效性试验在药物研究开发的不同阶段，其作用可能稍有差别，但究其根本，生物等效性试验的目的都是通过测定血药浓度的方法，来比较不同的制剂对药物吸收的影响，也即药物不同制剂之间的差异，以此来推测其临床治疗效果差异的可接受性，即不同制剂之间的可替换性。

　　　二、 什么是BE预试验？

　　　顾名思义，BE预试验是指在开始正式的BE试验前，用一个小样本所进行的试验。

　　　FDA在2007年发布的《口服制剂的生物利用度和生物等效性研究：一般性考虑》中，有专门一段讲述“预试验”：“如果申办者选择进行预试验，可在进行正式的BE研究之前在少数受试者中进行预试验”。

　　　NMPA 2016年《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》指出“正式试验开始之前，可在少数志愿者中进行预试验，用以验证分析方法、评估变异程度、优化采样时间，以及获得其他相关信息。预试验的数据不能纳入最终统计分析。”

　　　三、预BE试验与BE试验的区别

　　　BE试验又称生物等效性试验，是评价仿制药的质量试验。我国是仿制药大国，现在一致性评价做得如火如荼，BE试验费用也因此水涨船高。按照企业研发制剂的规律，一个药品极有可能需要多次BE试验才能通过，若企业所拥有的批号药品全部完成BE试验，将支付巨额的BE试验费用，倘若BE试验失败的话将会带来许多不可挽回的损失。预BE试验是在BE试验开展之前开展的，开展预BE试验有助于为正式BE试验提供参考，使正式BE试验顺利完成。

　　　预BE试验与BE试验的区别之一是例数

　　　目前预BE试验的受试者例数没有统一规定，通常采用8~12例，如果变异系数大的，可以做18例，对于变异系数特别大的，甚至有预试验做到24例。根据综合相关研究，基本上做预BE试验6～12例之间会比较合理。因为如果例数多了，那就不是预试验，而是正式BE了；而如果例数少了，虽然省钱，但变异度太大，并不能达到做预BE的目的。

　　　而对于大多数药物的BE试验，受试者需要18-24例，但对于高变异药物（个体内变异＞30%者），则应当适当增加样本量，避免假阴性结果，保证试验有适当的把握度。

　　　四、做预BE试验的目的

　　　1）判断受试制剂处方工艺与参比制剂是否接近

　　　通过预BE试验了解受试制剂与参比制剂在体内吸收情况是否接近，从而判断是否需要调整受试制剂的处方工艺。

　　　2）估计受试制剂和参比制剂的变异程度

　　　影响药物变异程度的因素包括：化合物的因素、制剂的因素、以及试验本身的因素。通过预BE试验预估受试制剂和参比制剂的变异程度，从而为正式BE试验的样本量提供参考。

　　　3）优化试验方案设计

　　　通过预BE试验确认采血点是否足够以及设置的合理性。预实验的首要目的一个是对配方在人体中的进一步确定，一个正式试验上面的预演，这样可以确定采血点的设置是否正确、是否有可能出现一些不能预测的情况等。所以进行一个预实验是一个比较明智的选择。

　　　4）确认分析方法

　　　通过预BE试验确认药物或代谢产物血样分析方法是否恰当，灵敏度是否满足要求等。对于内源性物质，体内吸收比较复杂，需要了解基线的变化情况，通过开展预试验对分析方法确认尤为重要。

　　　五、预BE试验的适用范围

　　　1）口服速释制剂(不包括口崩片，口含片等：包含有大部分BCS4类，部分BCS2类；大部分高变异药物；窄治疗窗药物；大部分胃肠道不稳定的药物。

　　　2）大部分口服缓控释制剂。

　　　3）挑战制剂专利的药物。

　　　挑战专利时，受试制剂在许多方面与参比制剂不同， 如晶形，粒径，辅料种类，工艺等。

　　　4）与参比制剂释放机理或处方或工艺不同的药物。

　　　由于成本，设备，辅料等方面原因，受试制剂与参比制剂的释放机理或处方工艺会有所不同。对于此类药物来说，受试制剂与参比制剂的体内的释放及血药浓度的变异是不一样的。在进行BE试验设计时，受试制剂与参比制剂的变异都要考虑进去，且BE试验设计时以较大的变异来估计样本量。

　　　5）内源性物质

　　　内源性物质本身比较复杂且变异程度很高，开展预BE试验主要了解受试制剂与参比制剂在体内的基线变化情况，以及对试验程序和操作进行确认，为正式BE试验打下基础。

　　　六、BE研究适用范围

　　　1、改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的口服制剂或其他有关制剂（化学药）。

　　　2、已有国家药品标准的制剂（化学药）。

　　　3、改变口服药物制剂处方或工艺的补充申请。

　　　4、其他

　　　七、BE研究方法

　　　通常意义的BE研究是指通过测量不同时间点的生物样本（如血浆或尿液）中药物浓度，获得药物浓度-时间曲线来反映药物从制剂中释放吸收到体循环中的动态过程。并经过适当的计算得到曲线下面积（AUC）、达峰浓度（Cmax）、达峰时间（Tmax）等参数后，通过统计学比较判断两制剂是否生物等效。

　　　八、BE研究的临床试验报告

　　　生物等效性研究临床报告内容至少应包括以下内容:

　　　（1）实验目的；

　　　（2）生物样本分析方法考察的数据，提供必要的图谱；

　　　（3）实验设计和操作方法，包括全部受试者的资料、样本例数、参比制剂、给药剂量、服药方法和采样时间安排；

　　　（4）受试者各时间点的药物浓度、药代参数和药时曲线；

　　　（5）采用的统计分析方法以及详细统计过程和结果；

　　　（6）服药后的临床不良反应观察结果，受试者中途退出和脱落记录及原因；

　　　（7）生物利用度或生物等效性结果分析以及讨论；

　　　（8）参考文献。

　　　九、总结

　　　对于仿制药来说，做BE试验是一个最终的标准，但是在体外无法完全模拟体内的吸收、分布等，而做一个预BE试验可以确定采血点的设置是否正确、以及是否有可能出现一些不能预测的情况等等。因此一个预BE试验在一定程度上既能提高BE试验的成功率，也能降低BE试验费用的损失率。