生物统计在多中心临床试验的应用

多中心临床试验是指由一个研究中心的主要研究者总负责，然后多个研究中心的研究者合作，按照同一个研究方案在不同的研究中心同时进行的临床试验。现在大家所接触到的临床试验几乎都是多中心临床试验。因为多个中心同时入组，可以在较短的时间内入选到所需的病例数，这也是大家普遍的出发点，另一个重要的方面，便是多个中心入选的病例无论在病种病情分布等方面范围比较广，特别是对于我们这个幅员辽阔的大中国来说，和实际人群总体能保持较好的一致性，试验结果和结论也更具代表性。这就涉及到统计上研究结果的推广与应用。这一点我们可以举一个简单的例子，大家都知道乙肝在中国主要有两个基因型即B型和C型，而B型主要分布于南方，C型主要分布于北方；而在治疗难易程度方面，C型比B型难治，因此进行乙肝临床试验时，需要进行多中心试验，而中心的选择也应兼顾南方北方，如果我们只在南方的某个中心进行试验，则可能会使得入选病人大多为B型（易治）的，而最终对治疗疗效的评价也很可能会高估，试验的结论也无法推广到整个乙肝人群。

我们现在开展的国内多中心临床试验基本上都是在国内的各个研究中心进行。其实，更典型的多中心临床试验应该是那些global试验，这些试验的研究中心分布在不同的国家，入选病例也分布在不同的种族，所有这些都使最后的研究结论具有很好的代表性，也为研究结果的推广与应用提供了良好的依据，使得新药的应用更具广义性。

多中心临床试验的开展，使得更多的研究者能有机会参与到临床试验过程中，他们可以集思广益、精心合作来共同保证试验的高质量。但在这一点上，也是一把双刃剑，如果各中心研究者能够相互配合，博采众长，那么可以大大提高临床试验的质量，而由于研究者之间不统一，各自为政也成为临床试验的很大问题。

本文介绍生物统计之多中心临床试验，这里以问和答的形式，对多中心试验中的一些常见问题，做一简单介绍。

问题1：多中心临床试验中对每个中心的病人有最低数量的要求吗？

回答：首先ICH E9中指出“应避免各中心样本数量相差悬殊以及个别中心的样本数太少”。当然我们应尽可能做到各中心病例数相当，但也会出现个别中心病例数较少的情况，此时比较普遍的意见也是不希望设置每个中心入组的最低病人数，因为如果一旦限定，则会使得那些入组比较慢的中心完成试验的时间大大延长。在实际的统计分析过程中，如果出现病例数很少的中心，可能会造成一些统计分析方面的问题，这时我们可以把几个中心进行合并（pooling）起来进行统计分析。在进行中心合并时，很多情况下要根据中心病人的人口学特征，人口学特征相似的合并在一起。

问题2：在统计分析中怎样进行中心的合并（pooling）？

回答：统计分析中的中心合并已被统计界所广泛接受。在具体操作方面，最理想的情况是把中心合并的原则明确地写在研究方案里。但这一点很难做到，因为有时在研究方案撰写时我们无法准确预期中心入选病人的情况，这种情况下，我们最实际的方法是把采取的中心合并的策略写在统计分析计划书（SAP）里，而且必须在数据锁定或揭盲前最终确定下来。

我们的目的是不要让一个或两个中心影响到整个的治疗效果。因此，我们在进行中心合并时，要遵循相似性，特别是在人口学特征方面的原则，比如在跨国多中心临床试验中，欧洲国家的中心可以合在一起。简单地把那些病人较少的两个或多个中心合在一起的方法是不恰当的。

问题3：治疗-中心交互作用（treatment-by-center interaction）是怎么产生的？

回答：我们在开展多中心临床试验时，各个研究中心在病人的人口学特征、医疗条件、医疗史等方面差别较大，这种研究中心之间的差别可能会导致各中心研究结果的不同，这时就会产生我们所谓的治疗-中心交互作用。当然治疗-中心交互作用还来源于各中心执行研究方案的不同以及不同的疗效评价标准等，最常见的例子比如对应答的评价标准，还有实验室标准不同。

问题4：治疗-中心交互作用（treatment-by-center interaction）对研究结果的影响？

回答：通常把治疗-中心交互作用（treatment-by-center interaction）分为两种：定量（quantitative）和定性（qualitative）。定量治疗-中心交互作用是指各中心的研究结果的方向是一致的，比如都是A药的疗效大于B药，这时只是各中心在数值上相差较大，这时其实就是个数量上不同的问题，按哲学上来说这时候是个量变，在这种情况下，有的统计学家就认为通过中心之间合并数据（pooling data），这种交互作用不会严重影响到统计分析结果。定性治疗-中心交互作用则是指各中心的研究结果的方向是不一致的，比如有的中心A药的疗效大于B药，有的中心A药的疗效小于B药，这时可就是原则性比较严重的问题，这时其实就是本质不同的问题，按哲学上来说这时候是个质变，此时这种交互作用会严重影响到统计分析结果。如果你还是对所有中心治疗效果只做一个总体统计分析就可能会得到错误的结果，而且也是不够的。在这种情况下，最好的办法就是对治疗-中心交互作用进行具体的描述，并说明具体那个中心对交互作用的影响，这是一个复杂的过程。

问题5：多中心临床试验中怎么考虑中心的影响？

通常情况下，多中心临床试验的统计分析都应把中心纳入到统计模型中，特别是按中心进行随机化时。当然在某些研究中，每个中心只有少数几个病人时，此时中心对主要及次要变量的影响不会太大，在这种情况下，模型中包含中心是不合适的，否则可能会影响到比较的精确度，而且如果我们预期到每个中心只有有限的病人时，也没有必要按中心进行随机化。

问题6：怎么样处理治疗-中心交互作用？

如果把交互作用不必要地纳入到模型中，会降低主效应检验的效能。正如ICH E9中所述，对多中心试验中的治疗组差异进行统计检验时，应该把中心效应纳入到统计分析模型中，而治疗-中心交互作用则不应纳入模型中。其实在具体的统计分析中，我们现在通常的做法如下：

建立一个由治疗、中心以及治疗-中心交互作用在内的统计模型，首先我们先计算交互作用的p值：

（1）如果p>0.1，那么则说明治疗和中心间无交互作用，这时把治疗-中心交互作用从模型中剔除，然后再进行模型的统计分析；
　　（2）如果p<0.1，那么则说明治疗和中心间存在着交互作用，这时就无法进一步评估治疗效应了。接下来就要根据不同的情况，对不同中心的结果进行描述和讨论了，这便是一个比较麻烦的过程了。。。

本人在刚进入这个行业不久时，便碰到中心与疗效的交互作用，还有PPS集和FAS集的交互，这着实很让人头疼，要做很多其他工作。。。