血液透析器注册技术审查指导原则（2023年修订版）（2023年第15号）

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血液透析器注册审查指导原则
（2023年修订版）

本指导原则旨在指导注册申请人对血液透析器（以下简称透析器）注册申报资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门提供参考。

本指导原则是对透析器的一般要求，注册申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用。若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。

本指导原则是供注册申请人和技术审评人员使用的指导性文件，但不包括审评审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。

本指导原则适用于符合行业标准YY 0053《血液透析及相关治疗血液透析器、血液透析滤过器、血液滤过器和血液浓缩器》规定的透析器产品。本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，相关内容也将适时进行调整。

一、适用范围

透析器适用于急、慢性肾功能衰竭患者，用于开展常规的血液透析、血液透析滤过治疗，不用于连续性肾脏替代治疗等。

常见透析器分类以超滤系数20 mL/（mmHg·h）为界，低于该界限为低通量透析器，高于该界限为高通量透析器。本指导原则的透析器为无源医疗器械，常见结构包括外壳、中空纤维膜、端盖、保护帽、密封圈、封口部件。透析器一次性使用，以无菌、无热原状态提供。不包含血液透析等治疗的血液管路产品（如血液透析管路、血液透析导管、动静脉内瘘穿刺针等），以及有源医疗器械。

二、注册审查要点

（一）监管信息

透析器产品名称应符合《医疗器械通用名称命名规则》、《输血、透析和体外循环器械通用名称命名指导原则》等文件的规定，描述申报产品的通用名称及其确定依据。通常不使用“高通量”、“中空纤维”、“聚砜”等字样。

描述产品适用范围。在产品参数中明确推荐使用时血液流量、透析液流量、最大使用正压和负压等信息。透析器按照第三类医疗器械管理，属于《医疗器械分类目录》中10-04-01项下血液透析器具。可以包括产品列表、既往沟通记录（如适用）、主文档授权信（如适用）以及符合性声明等文件。

注册单元划分依据《医疗器械注册单元划分指导原则》等文件进行，包括但不限于主要部件原材料不同（如聚砜膜和聚醚砜膜材质不同）、中空纤维膜结构不同（如孔径等）、主要性能指标不同（如低通量透析器、高通量透析器）等，建议区分不同注册单元，提供各自完整的注册申报资料。

（二）综述资料

1.产品描述

描述工作原理、作用机理（如适用）、结构及组成、各组件原材料（若透析器中包含生物材料或衍生物，描述物质来源和原材料、预期使用目的、主要作用方式；若透析器中包含活性药物成分或药物（描述药物名称、预期使用目的、主要作用方式、来源）、交付状态及灭菌方式，结构示意图和/或产品图示、使用方法及图示（如适用）以及区别于其他同类产品的特征等内容。必要时提供图示说明。

型号规格：对于存在多种型号规格的透析器，应当明确各型号规格的区别。采用对比表或带有说明性文字的图片、图表，描述各种型号规格的结构组成、功能、产品特征和技术参数等内容。

包装说明：提供透析器包装相关的信息，特别应当仔细说明其无菌屏障系统（包括与灭菌方法相适应的最初包装）的信息与资料。

研发历程：阐述透析器的研发背景和目的。如有参考的同类产品或前代产品，应当提供同类产品或前代产品的信息，并说明选择其作为研发参考的原因。

与同类和/或前代产品的参考和比较：列表比较说明申报透析器与同类产品和/或前代产品在工作原理、结构组成、制造材料、性能指标、作用方式，以及适用范围等方面的异同。

2.适用范围

2.1适用范围：应当明确申报透析器可提供的治疗功能，写明预期用途，描述其适用的医疗阶段。明确使用者应当具备的技能，说明组合使用实现预期用途的其他产品（如适用）。

2.2预期使用环境：明确透析器预期使用的地点（如医疗机构），说明可能影响其安全性和有效性的环境条件。

2.3适用人群：建议列明适用患者；如对适用患者有特殊要求，应注明。

2.4禁忌证（如适用）。

3.申报透析器上市历史

如适用，应当提交下列资料：

3.1上市情况

截至提交注册申请前，透析器在各国家或地区的上市批准时间、销售情况。若在不同国家或地区上市时有差异（如设计、标签、技术参数等），应当逐一描述。

3.2不良事件和召回

如适用，应当以列表形式分别对透析器上市后发生的不良事件、召回的发生时间、采取的处理和解决方案。分析不良事件、召回发生的原因，以及对安全性、有效性的影响。

3.3销售、不良事件及召回率

如适用，应当提交申报透析器近五年在各国家（地区）销售数量的总结、不良事件、召回比率。

（三）非临床资料

1.产品风险管理资料

产品风险管理资料是对透析器的风险管理过程及其评审的结果予以记录所形成的资料，制定该文件时，应充分考虑申报透析器的组件、临床使用方式、可能的临床风险。

透析器常见的危险源包括但不限于：原材料来源变化、生产加工过程添加剂等残留、中空纤维膜破裂、漏血和凝血、过敏性反应、透析器受到微生物污染、选择型号与患者不匹配、未遵循规定使用、包装破损等因素。

应当对透析器提供风险分析、风险评价、风险控制、任何一个或多个剩余风险的可接受性评定，以及与产品受益相比综合评价透析器风险可接受的文件，并说明对于每项已判定危害的各个过程的可追溯性。

2.医疗器械安全和性能基本原则清单

说明透析器符合《医疗器械安全和性能基本原则清单》各项适用要求所采用的方法，以及证明其符合性的文件。对于不适用的各项要求，应当说明理由。

3.产品技术要求

应当按照《医疗器械产品技术要求编写指导原则》的规定编制产品技术要求，技术指标引用标准应当为现行有效版本。常见的参考标准如：《YY 0053血液透析及相关治疗 血液透析器、血液透析滤过器和血液浓缩器》等。对注册申请人宣称的技术参数和功能，建议在产品技术要求中予以规定。所有产品的组件、材料对应关系应明确，不用“系列”“等”含糊用词。

3.1产品型号/规格及其划分说明

提供产品规格型号、结构组成示意图，列明各组件名称及制造材料（与人体、进入人体液体接触的组件，应注明其原材料符合的国家标准/行业标准或牌号）、灭菌方法、有效期等要求。如产品中包含液体，应列明其成分比例。

应明确各型号规格产品之间区别，建议明确描述临床推荐血液流量、透析液流量、最大使用正压和负压等参数。

3.2性能指标

透析器中各组件应有适宜的性能指标规定，建议根据产品特性参考上述标准、指导原则中适用条款进行制定。制定清除率、超滤率和血室压力降等性能要求时，应覆盖对应宣称的血液流速、透析液流速（如适用）等范围。在可选择使用多种液体进行检测时，必须列明检测液的具体名称和重要溶质的浓度，测量β2-微球蛋白清除率的检测液列明其配制浓度。列明具体灭菌方式。对产品宣称的特殊功能，应有专门条款规定。常见性能指标包括：

3.2.1物理和使用特性常见项目：外观、结构密合性、血室密合性、血室接口、透析液室接口等。如包含特殊组件、结构，应规定该组件、结构的尺寸、性能要求。

3.2.2使用性能常见项目：清除率、筛选系数、超滤率、血室容量、血室压力降等。

3.2.3化学性能常见项目：还原物质、金属离子、酸碱度、蒸发残渣、紫外吸光度、环氧乙烷残留量（如适用）等。

3.2.4其他性能常见项目：无菌、细菌内毒素等。

3.3检验方法

建议将YY 0053《血液透析及相关治疗-血液透析器、血液透析滤过器和血液浓缩器》、《中华人民共和国药典》相应的规定内容，作为各条款对应的检测方法。

3.4术语（如适用）

3.5检验报告及典型性样品

应当提交符合相关要求的产品检验报告。典型性产品应包含全部原材料和组件、结构最复杂、使用性能可以覆盖本注册单元其他型号。同一注册单元不同膜面积产品，按照膜面积<1.4m2,1.4m2-2.0m2,>2.0m2进行分档，选择其中一个进行全项目检测，其余进行物理性能和使用性能的检测。所有组件均应进行检测，特别是具有特殊结构、性能的组件。细菌内毒素检测时选择膜面积最大的型号。高通量透析器应提供β2微球蛋白的清除率性能检验报告。

4.研究资料

根据申报透析器适用范围和技术特征，提供非临床研究综述，逐项描述所开展的研究，概述研究方法和研究结论。不同膜面积和型号的透析器，设计特征应包括对不同部分的分析、针对性设计和验证的内容，以及针对性设计输出文件。各项研究一般包含研究方案、研究报告。研究资料中的项目、方法、来源和验证等，宜至少包含技术要求相应条款，并可以作为后者的制定依据和理由。研究方法应经过相应验证或具有支持性文献。

从技术层面论述申报产品设计验证、工艺验证，以及技术特征、生产工艺、灭菌工艺研究等内容。所有研究建议选择典型性型号进行，部分项目研究可选择适当的对照品作为比较，验证方法和结果分析应具有科学性，研究资料应包含各组件适宜的性能。确定研究条件时，建议尽量选择临床最严格使用环境。对产品性能考验最严格的参数，考虑在不同使用情况（如宣称最高血液流量和低血液流量等）下分别进行研究。所选择的液体介质应有科学依据，综合考虑目标物质理化性能、临床使用时实际接触液体性质（如人体血液的生理特性）等来确定。

至少应包含但不限于以下内容：

4.1产品性能研究

应当提供透析器化学/材料表征、物理和/或机械性能指标的确定依据、所采用的标准或方法、采用的原因等。

4.1.1设计特征

应列明透析器各部件的名称、材料、结构和功能，提交各部件功能与实现功能的工作原理、途径与技术指标的制定与验证的研究文件。列出产品部件所使用全部材料（包括溶剂、致孔剂等添加剂）名称。如产品中包含液体，应列明其成分比例。

4.1.2中空纤维膜参数研究

提供透析器中空纤维膜的物理、化学等性能表征文件。常见项目包括壁厚、内外径等，以及膜结构和膜参数的特性项目（如膜切面结构等）。如使用保存液应列明其成分，提供功能验证文件，以及人体血液接触的安全性评价。

建议提供中空纤维膜孔径表征文件和截留性能研究资料。另外，中空纤维膜若有其他特性，如对某些物质的吸附作用应详细阐明，并提供相应的数据及研究资料的支持。

4.1.3超滤系数mL/（mmHg·h）

超滤系数是界定透析器分类的关键标准，与其临床使用方式密切相关。应注意超滤率与超滤系数是两个不同的指标。表征申报透析器超滤系数的研究可参考FDA《常规和高通量血液透析器的上市前通知内容指南》等文件进行。

4.1.4筛选系数、特殊功能

高通量透析器应提供筛选系数的研究资料。如透析器使用性能包含清除特定溶质等特殊功能，建议提供相应研究资料。

4.2毒性残留物研究

透析器可能包含溶剂、致孔剂、封口部件残留单体等物质，常见N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、PVP、MDI、双酚A等。这些物质会在临床使用时迁移进入人体，具有潜在毒性或应限量使用。为保证产品使用的安全性，采用经过方法学验证的检测方法，检测其溶出总量，并进行人体使用安全性评估。

建议选择上述物质使用量最大的型号，采用适宜浸提溶液（如血液替代溶剂），37℃，在200 mL/min流速和产品宣称临床使用最大血液流速下，循环5.5小时，检测溶出总量。

提供人体血液接触上述物质的毒性分析、安全限值和来源文件，并对不同体重适用人群分别进行安全性评价。

4.3生物学风险评定

透析器与循环血液的累计接触时间通常大于30天，建议参考GB/T 16886.1标准要求，对包含全部原材料的典型性型号开展生物学风险评定，包括所有与循环血液接触的组件。常见终点如：细胞毒性、致敏反应、刺激或皮内反应、材料介导的致热性、急性全身毒性、亚急性毒性、亚慢性毒性、慢性毒性、植入反应、血液相容性、遗传毒性、致癌性（如适用）。生物学风险评定资料还应当包括：生物学风险评定的策略、依据和方法，以及完成生物学风险评定所需的其他数据。

4.4生物源材料的安全性研究

如透析器含有动物源性材料或生物活性物质等成分，建议参考《动物源性医疗器械产品注册申报资料指导原则》等文件要求，提供相关材料的生物安全性研究资料。

4.5灭菌研究

明确透析器（包括宣称透析器部分组件无菌）所用灭菌方法的选择理由，描述灭菌工艺和无菌保证水平，并提供灭菌确认报告。灭菌过程还应开展以下方面的确认：产品与灭菌方法的适应性、包装与灭菌工艺适应性、灭菌有效期验证资料、毒性物质残留量研究资料。采用射线灭菌的，应注明其具体方式。

4.6动物试验研究

成熟的透析器无需开展动物试验。如确需动物试验，请参考《医疗器械动物试验研究技术审查指导原则 第一部分：决策原则》、《医疗器械动物试验研究注册审查指导原则第二部分：试验设计、实施质量保证》等文件。

4.7原材料控制

透析器组件的原材料不得人为添加已列入相关法规及指令禁止的、或未经毒理学评估的物质，常规使用过程中不得对人体产生有害影响。

原材料（含外购组件）应具有稳定的供货渠道，以及符合的相应标准。提交透析器所有组件使用的全部组成材料的化学名称、符合的标准等基本信息。一般包括：每个材料的通用名称与准确的化学名称、选用材料（包括添加剂等）商品名或牌号。有机高分子材料还应列出其结构式，膜材料还应包括溶剂、致孔剂等信息。建议提供与循环血液直接或间接接触的各组件或原材料安全性评价资料。提交生产企业原材料验收标准和报告。

4.8证明产品安全性、有效性的其他研究资料。

5.稳定性和包装研究

应当提供货架有效期和包装研究资料，证明在货架有效期内，在规定的运输贮存条件下，产品可保持性能功能满足使用要求。

有效期验证项目通常包括技术要求中与有效期密切相关条款，以及包装完整性。可采用加速老化或实时老化的研究。加速老化研究的具体要求可参考YY/T 0681.1《无菌医疗器械包装试验方法 第1部分：加速老化试验指南》等标准。运输稳定性应证明在生产企业规定的运输条件下，运输过程中的环境条件不会对医疗器械的特性和性能，包括完整性和清洁度，造成不利影响。

提交包装验证报告，常见项目如：包装材料的物理化学特性；包装材料与产品的适应性；包装材料与成型和密封过程的适应性；包装材料所能提供的物理、化学和微生物屏障保护；包装材料与使用者使用时的要求（如无菌开启）的适应性；包装材料与标签系统的适应性；包装材料与贮存运输过程的适应性等。

（四）临床评价资料

透析器目前不属于《免于进行临床评价医疗器械目录》收录产品，应按照《医疗器械临床评价技术指导原则》等文件规定格式和内容，提供相应临床评价资料。

（五）产品说明书和标签样稿

透析器产品说明书、标签和包装标识应符合《医疗器械说明书和标签管理规定》、YY 0053等适用文件的要求。说明书注明适用范围，说明书中信息应包含适用范围、最大跨膜压、禁忌证、注意事项、灭菌方式、性能参数、有效期等。适用范围与临床评价结论和国家出台的规范性文件一致。建议注明“产品使用必须符合医疗部门相关操作规范及相关法规的要求，仅限于经培训的医务人员使用”。

所有信息应与临床评价文件结论、国家出台的规范性文件一致。

（六）质量管理体系文件

提供透析器工作原理和总体生产工艺的简要说明，应包含产品设计过程和生产工艺过程资料。可采用流程图的形式概述设计过程和生产过程。

提供生产器械或其部件的所有地址和联络信息。如适用，应当提供外包生产、重要组件或原材料的生产（如动物组织和药品）、关键工艺过程、灭菌等情况的所有重要供应商名称和地址。

三、参考文献

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