血液透析浓缩物注册审查指导原则（2023年修订版）（2023年第15号）

附件：血液透析浓缩物注册审查指导原则（2023年修订版）（2023年第15号）.doc

血液透析浓缩物注册审查指导原则
（2023年修订版）

本指导原则旨在指导注册申请人对血液透析浓缩物（以下简称浓缩物）注册申报资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门提供参考。

本指导原则系对浓缩物的一般要求，注册申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用。若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。

本指导原则是供注册申请人和技术审评人员使用的指导性文件，但不包括审评审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。

本指导原则适用于符合行业标准YY 0598《血液透析和相关治疗用浓缩物》规定的产品。本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，相关内容也将适时进行调整。

一、适用范围

血液透析浓缩物临床适用于急、慢性肾功能衰竭患者，在医疗机构开展常规的血液透析、血液透析滤过治疗，不用于连续性肾脏替代治疗等。

本指导原则的浓缩物为无源医疗器械，一次性使用，以非无菌状态提供。不包含无菌状态产品、血液透析等治疗用高分子或金属组件，也不适用于非血液透析原理的产品，如腹膜透析产品。

浓缩物通常供应状态是液体或干粉，由A剂和B剂组成。其中：A剂通常由氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙、冰醋酸或枸橼酸等组成，可以包含葡萄糖；B剂通常由碳酸氢钠或碳酸氢钠、氯化钠组成。干粉可分为普通干粉、在线使用联机干粉两种。

二、注册审查要点

（一）监管信息

浓缩物产品名称应符合《医疗器械通用名称命名规则》、《输血、透析和体外循环器械通用名称命名指导原则》等文件的规定，描述申报产品的通用名称及其确定依据。单纯液体剂型（A液/B液）宜命名“血液透析浓缩液”；单纯粉剂（A粉/B粉）宜命名“血液透析粉”；液体加粉剂（A液/B粉或A粉/B液）宜命名“血液透析浓缩物”。

描述产品适用范围，在参数描述中明确产品相关信息。浓缩物按照第三类医疗器械管理，属于《医疗器械分类目录》中10-04-01项下血液透析器具。可以包括产品列表、既往沟通记录（如适用）、主文档授权信（如适用）以及符合性声明等文件。

注册单元划分依据《医疗器械注册单元划分指导原则》等文件进行，包括但不限于浓缩物配成最终透析液离子种类不同、浓缩物供应状态不同（如液体-液体，粉剂-粉剂）等，建议区分不同注册单元，提供各自完整的注册申报资料。

（二）综述资料

1.产品描述

描述工作原理、作用机理（如适用）、化学原料、供应状态等，以及区别于其他同类产品的特征等内容。必要时提供图示说明。

型号规格：对于存在多种型号规格的浓缩物，应当明确各型号规格的区别。采用对比表或带有说明性文字的图片、图表，描述各种型号规格的组成、功能、产品特征和技术参数等内容。

包装说明：提供浓缩物包装相关的信息，应特别详细说明直接接触浓缩物的包装容器信息与资料。

研发历程：阐述浓缩物的研发背景和目的。如有参考的同类产品或前代产品，应当提供同类产品或前代产品的信息，并说明选择其作为研发参考的依据。

与同类和/或前代产品的参考和比较：列表比较说明申报浓缩物与同类产品和/或前代产品在工作原理、组成、化学原料、性能指标，以及适用范围等方面的异同。

2.适用范围

2.1适用范围：应当明确申报浓缩物可提供的治疗功能，写明预期用途，描述其适用的医疗阶段。明确使用者应当具备的技能（如适用），说明与浓缩物组合使用实现预期用途的其他产品（如适用）。

2.2预期使用环境：明确浓缩物预期使用的地点（如医疗机构），说明可能影响其安全性和有效性的环境条件。

2.3适用人群：建议列明适用患者，明确产品相关参数。如还有对适用患者有特殊要求，应注明。

2.4禁忌证（如适用）。

3.申报浓缩物上市历史

如适用，应当提交下列资料：

3.1上市情况

截至提交注册申请前，浓缩物在各国家或地区的上市批准时间、销售情况。若在不同国家或地区上市时有差异（如设计、标签、技术参数等），应当逐一描述。

3.2不良事件和召回

如适用，应当以列表形式分别对浓缩物上市后发生的不良事件、召回的发生时间、采取的处理和解决方案。分析不良事件、召回发生的原因，以及对安全性、有效性的影响。

3.3销售、不良事件及召回率

如适用，应当提交申报浓缩物近五年在各国家（地区）销售数量的总结、不良事件、召回比率。

（三）非临床资料

1.产品风险管理资料

产品风险管理资料是对浓缩物的风险管理过程及其评审的结果予以记录所形成的资料，制定该文件时，应充分考虑申报浓缩物的组件、临床使用方式、可能的临床风险。

浓缩物常见的危险源包括但不限于：化学原料质量不符合要求、离子浓度和不溶性微粒等参数不符合要求、有效期设置不当、化学原料与包装发生有害反应、生产工艺参数设定不合理、微生物和化学污染物限度超标、患者热原反应、未遵循规定使用、包装破损等因素。

应当对浓缩物提供风险分析、风险评价、风险控制、任何一个或多个剩余风险的可接受性评定，以及与产品受益相比综合评价浓缩物风险可接受的文件，并说明对于每项已判定危害的各个过程的可追溯性。

2.医疗器械安全和性能基本原则清单

说明浓缩物符合《医疗器械安全和性能基本原则清单》各项适用要求所采用的方法，以及证明其符合性的文件。对于不适用的各项要求，应当说明理由。

3.产品技术要求

应当按照《医疗器械产品技术要求编写指导原则》的规定编制产品技术要求，技术指标引用标准应当为现行有效版本。常见的参考标准如：YY 0598《血液透析和相关治疗用浓缩物》、YY 0572《血液透析及相关治疗用水》等。对注册申请人宣称的技术参数和功能，包括在线使用联机B干粉其配合使用A剂、配合比例、适用机型参数、临床推荐最长使用时间等信息，建议在产品技术要求中予以规定。

3.1产品型号/规格及其划分说明

提供产品规格型号组成表，列明各型号组成、AB剂配合型号、AB剂及透析用水配合比例、最终透析液离子浓度、有效期、包装容器、化学原料应符合的《中华人民共和国药典》（以下简称《中国药典》）或国家药品标准的现行技术要求、普通干粉复溶成浓缩液的总体积（如适用）、透析用水要求（如适用）等。

3.2性能指标

通常包括：性状、溶质浓度、微生物限度、内毒素限度、装量、微粒污染、pH值等。

在线使用联机B干粉产品，在上述指标中还应另行规定其pH值、溶质浓度的要求和检测方法。

3.3检验方法

建议将YY 0598《血液透析和相关治疗用浓缩物》、《中国药典》规定内容作为各条款对应的检验方法。

在线使用联机B干粉产品应检测其联机使用性能，至少按产品说明书规定的临床适用机型参数、使用方式和临床推荐最长使用时间，采用联机配制的方法配制透析液，从透析开始至透析结束，根据临床推荐最长使用时间平均分配取样时间点（至少四个时间点），分别取各时间点制成的透析液作为检验液，检测pH值、溶质浓度。如存在联机袋、联机桶不同包装，以及临床推荐最长使用时间有区别时，应分别进行检验。

3.4术语（如适用）

3.5检验报告及典型性样品

应当提交符合相关要求的产品检验报告。同一注册单元产品的最终透析液离子浓度、AB剂单剂化学原料成分和比例、浓缩物供应状态（液体、普通干粉、在线使用联机干粉）、浓缩物及透析用水配合比例，上述四者中只要存在一种情况不同，应分别提供全性能检验报告。

4.研究资料

根据申报浓缩物适用范围和技术特征，提供非临床研究综述，逐项描述所开展的研究，概述研究方法和研究结论。各项研究应包含研究方案、研究报告。研究报告中的项目、方法、来源和验证等，宜包含并多于技术要求相应条款，并可以作为后者的制定依据和理由。研究方法应经过相应验证或具有支持性文献。

从技术层面论述申报产品设计验证、工艺验证，以及技术特征、生产工艺等内容。所有研究建议选择适宜型号进行，部分项目研究可选择适当的对照品作为比较，验证方法和结果分析应具有科学性，研究资料应包含适宜的性能。至少应包含但不限于以下内容：

4.1产品性能研究

应当提供浓缩物使用性能指标的确定依据、所采用的标准或方法、采用的原因等。

4.1.1设计特征

提供浓缩物产品配方、配方依据及其适用范围制定依据。应包括设计和验证的内容、设计输出文件。列出产品所使用全部化学原料名称。

4.1.2化学原料质控

根据YY 0598规定，所有组方的化学原料应符合《中国药典》或国家药品标准的现行技术要求，并对化学原料进行检验。化学原料应具有稳定供货渠道以保证产品质量，提供化学原料符合YY 0598规定的证明文件，其中应包括《中国药典》对血液透析用原料的项目。

4.1.3在线使用联机B干粉性能研究

针对在线使用联机B干粉产品，应提供其联机使用性能的研究文件。包括碳酸氢钠化学原料的选择、联机包装材料（含接口、滤芯等）的选择、联机包装的设计、联机使用性能等。

对所有宣称联机使用的产品，明确其配合使用A剂、配合比例、适用机型参数等信息，并开展研究联机使用性能研究。如存在联机袋、联机桶不同包装，以及不同临床推荐最长使用时间的产品，应各自按产品说明书规定的临床适用参数机型、使用方式和最长使用时间，采用联机配制的方法配制透析液。从透析开始至透析结束时，根据最长使用时间平均分配取样时间点（至少四个时间点），分别取各时间点制成的透析液作为检验液，检测pH值、溶质浓度。

4.2灭菌研究

本指导原则规定产品为非无菌产品，不涉及灭菌研究。建议提供微生物限度研究文件。

4.3.动物试验研究

通常情况下浓缩物无需开展动物试验。如确需动物试验，请参考对应指导原则文件。

4.4证明产品安全性、有效性的其他研究资料。

浓缩液应当经过1µm或更精细的过滤器过滤，过滤器应使用无纤维释放且不含已知的对人体有损伤的材料的膜。提供过滤器的规格型号，过滤工艺的研究资料等。

干粉溶解形成浓缩液，经过1µm或更精细的过滤器过滤，比较过滤前后微粒指标。

5.稳定性和包装研究

应当提供货架有效期和包装研究资料，证明在货架有效期内，在规定的运输贮存条件下，产品可保持性能功能满足使用要求。

5.1稳定性研究

浓缩物稳定性验证建议参考《中国药典》中《原料药物与制剂稳定性试验指导原则》中药物制剂长期试验的要求提交验证资料。对申报的所有型号和装量产品，在实际储运包装状况下，选择适宜的温度、湿度条件，观测0个月、3个月、6个月、9个月、12个月等不同时间点时浓缩物稳定性情况，各时间点检测技术要求条款项目。

普通干粉应提供上述时间点溶解时间比较结果。在线使用联机B干粉产品应按照技术要求中规定，开展联机使用性能检测。如存在联机袋、联机桶不同包装，应分别进行检测。

化学污染物分析建议参考YY 0572《血液透析和相关治疗用水》中检测指标项目，组方原料中已经包含的化学离子无须检测。至少选择各型号中最大、最小装量，在0个月、适当设置中间点、宣称有效期终点等时间点开展检测。

应提交实时稳定性验证报告，并根据该结果确定产品有效期。

5.2包装研究

提交包装验证报告，如存在联机袋、联机桶不同包装，应分别进行研究。直接接触浓缩物的包装容器，建议参考YY/T 1494-2016《血液透析及相关治疗用浓缩物包装材料 通用要求》开展相应研究，应包括：包装材料的材质信息，包装容器的质量标准，包装容器的全性能检验报告。

如使用新型包装材料可以参考药品审评中心发布的《化学药品注射剂与塑料包装的相容性技术指导原则》、YBB 00142002-2015《药品包装材料与药物相容性试验指导原则》中规定选择合适项目进行验证，提供药物相容性试验研究数据。

5.3包装的消毒研究

如包装容器在灌装液体或粉剂之前进行过消毒处理，至少应检测消毒效果、消毒剂用量最大容器的消毒剂残留量，提供安全性分析文件。不同消毒方式、不同包装材料应分别进行研究。

6. 提供证明浓缩物无法重复使用的支持性资料。

（四）临床评价资料

浓缩物目前不属于《免于进行临床评价医疗器械目录》收录产品，应按照《医疗器械临床评价技术指导原则》等文件规定格式和内容，提供相应临床评价资料。

（五）产品说明书和标签样稿

浓缩物产品说明书、标签和包装标识应符合《医疗器械说明书和标签管理规定》、YY 0598等适用文件的要求。说明书注明适用范围，还应列出各型号组成、AB剂配合型号、装量、AB剂及透析用水的配合比例、最终透析液离子浓度、有效期、pH值、普通干粉复溶为浓缩液需用水的体积（如适用）等。在线使用联机B干粉产品规定各型号装量临床适用机型参数、临床推荐最长使用时间和配用A剂规格型号、使用方式。

应确定A、B剂临床应用配套关系，在说明书中列出与本企业生产的配套浓缩物规格型号。注意事项建议注明“产品使用必须符合医疗部门相关操作规范及相关法规的要求，仅限于经培训的医务人员使用”、“×× 型号A（B）剂只验证与××型号B（A）剂配合使用，临床使用应符合法规操作规范及配用产品说明书规定”。所有信息应与技术要求、临床评价文件结论、国家出台的规范性文件一致。

（六）质量管理体系文件

提供浓缩物工作原理和总体生产工艺的简要说明。应包含产品设计过程和生产工艺过程资料，特别是上述浓缩物的性能指标、指标的选择依据与验证资料。可采用流程图的形式概述设计过程和生产过程。

详细说明产品生产工艺过程及其确定的依据、质量控制标准及其可靠性论证；确认关键工艺点并阐明其对产品性能的影响。确认生产工艺的稳定性。有多个研制、生产场地，应当概述每个研制、生产场地的实际情况。

三、参考文献

[1]中华人民共和国国务院.医疗器械监督管理条例：中华人民共和国国务院令第739号 [Z].

[2]国家市场监督管理总局.医疗器械注册与备案管理办法：国家市场监督管理总局令第47号 [Z].

[3]国家卫生健康委员会.血液净化标准操作规程（2021版）：国家卫生健康委员会国卫办医函[2021]552号[Z].

[4]原国家食品药品监督管理总局.医疗器械说明书和标签管理规定：国家食品药品监督管理总局令第6号[Z].

[5]国家药品监督管理局.国家药监局关于发布医疗器械临床评价技术指导原则等5项技术指导原则的通告：国家药品监督管理局2021第73号通告[Z].

[6]国家药品监督管理局.关于发布医疗器械产品技术要求编写指导原则的通告：国家药品监督管理局通告2022年第8号[Z].

[7]国家药品监督管理局.国家药品监督管理局关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告：2021年第121号[Z].

[8]原国家食品药品监督管理总局.医疗器械通用名称命名规则：国家食品药品监督管理总局令第19号[Z].

[9]原国家食品药品监督管理总局.总局关于发布医疗器械分类目录的公告：国家食品药品监督管理总局公告2017年第104号[Z].

[10] YY 0598-2015，血液透析和相关治疗用浓缩物 [S].

[11] YY 0572-2015，血液透析及相关治疗用水 [S].

[12] YY/T 1494-2016，血液透析及相关治疗用浓缩物包装材料 通用要求[S].

[13]中华人民共和国药典（2020版）[S].

[14] GB/T 42062-2022，医疗器械 风险管理对医疗器械的应用 [S].

[15]原国家食品药品监督管理总局.医疗器械注册单元划分指导原则的通告：国家食品药品监督管理总局通告2017年第187号[Z].

[16]国家药品监督管理局.国家药监局关于发布骨科手术器械通用名称命名指导原则等5项指导原则的通告：国家药品监督管理局通告2020年第79号[Z].