柠檬酸消毒液注册技术审查指导原则（2021年第30号）

附件：柠檬酸消毒液注册技术审查指导原则（2021年第30号）.doc

柠檬酸消毒液注册技术审查指导原则

本指导原则旨在指导注册申请人对用于血液透析机内部管路加热消毒的柠檬酸消毒液（以下简称消毒液）注册申报资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门审评注册申报资料提供参考。

本指导原则系对消毒液的一般要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用，若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。本指导原则未涵盖的产品特殊性能要求，申请人应依据产品特性进行充分研究并提交相关注册申报资料。

本指导原则是供申请人和审评人员使用的指导文件，不涉及注册审批等行政事项，亦不作为法规强制执行，如有能够满足法规要求的其他方法，也可以采用，但应提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。

本指导原则是在现行法规、标准体系及当前认知水平下制定的，随着法规、标准体系的不断完善和科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将适时进行调整。

一、适用范围

本指导原则所涉及的消毒液，主要有效成分为柠檬酸，一般还可以包含乳酸和苹果酸，按照《血液净化标准操作规程》用于血液透析机内部管路的加热消毒。本指导原则不适用于以过氧乙酸、次氯酸钠、过氧化氢等为主要成分用于血液透析机内部管路消毒的消毒液。

消毒液按照说明书规定方法使用时，应保证消毒效果，其稀释比例、pH值、使用温度和作用时间等性能参数，应与适用的血液透析机兼容。属于《医疗器械分类目录》（国家食品药品监督管理总局2017年第104号）中10输血、透析和体外循环器械04-03血液净化辅助器具项下。

二、注册申报资料要求

（一）综述资料

1.概述（CH2.2）

消毒液为Ⅲ类医疗器械，产品名称应符合《医疗器械通用名称命名规则》（国家食品药品监督管理总局令第19号）、相关命名术语集等文件的规定，解释申报产品名称的确定依据，描述产品适用范围。

2.产品描述（CH2.4）

说明消毒液工作原理、所有成分（包括主要有效成分和水）、含量、pH值、稀释比例、使用温度、作用时间等性能参数、交付状态、有效期、以及区别于其他同类产品的特征等内容，必要时提供对比表格。

型号规格：对于各种型号规格的主要有效成分、含量、pH值、稀释比例、使用温度、作用时间等性能参数加以描述，且应当明确各型号规格的区别。

包装说明：有关消毒液的包装信息，应当说明与产品直接接触的最初包装材料，简述其选择理由。

3.申报产品上市历史（CH2.4）

上市和销售情况、研发情况、不良事件情况（如适用）。

参考的同类产品或前代产品的情况（如有）。

申请者应详细说明同类或前代产品国内外研究及临床使用情况，描述本次申报器械与已上市器械（包括本企业已上市同类产品或其他企业已上市同类产品）的相同点和不同点，比较的项目包括适用范围、工作原理、主要有效成分、含量、pH值、杀灭微生物效果、有效期等性能指标，建议以列表方式列出。对于同类产品，应当说明选择其作为研发参考的原因。

4.适用范围（CH2.5）

（1）适用范围；

（2）预期使用环境；

（3）推荐使用条件；

（4）注意事项或警示信息。

5.原材料控制（CH2.7）

提交消毒液所有成分的化学名称、商品名/材料代号、组成比例、供应商名称、所符合的标准等适用的基本信息。根据GB 27949-2020《医疗器械消毒剂通用要求》相关条款，消毒液生产用水最低要求为纯化水、主要有效成分原料符合《中华人民共和国药典》或国际通行标准（如美国药典、欧洲药典和日本药典等）项下检测项目的要求。

所有成分不得人为添加已列入相关法规及指令禁止的、或未经毒理学评估的物质，不能使用GB 38850-2020《消毒剂原料清单及禁限用物质》明确禁用物质。消毒液常规使用过程中不得对人体产生有害影响，原材料应具有稳定的供货渠道，提供其生产厂家的资质证明及外购协议，以及符合上述标准的检测报告，同时提供生产企业原材料验收标准和报告。

对于首次用于消毒液的新材料（指已上市同类医疗器械消毒液产品中未出现的材料），应提供该材料适合用于预期用途的相关研究资料。

（二）研究资料

应当从技术层面论述申报产品组成、主要有效成分及其含量、性能参数、毒理学研究、安全性研究、有效期和包装等。消毒液各成分及其组成比例不同时，建议分别开展实验室研究，提供相应文件资料。内容至少应包含但不限于以下方面：

1.产品性能研究（CH3.5）

（1）设计特征：申请人需列明消毒液各成分及其组成比例，详细描述主要有效成分及其含量、各成分的功能，提交配方确定依据的研究资料，明确不同型号临床使用的差异、推荐使用的透析设备类型等。如产品主要有效成分包含柠檬酸、乳酸和苹果酸以外的特殊物质，应提供相应物质结构、参数和性能分析，以及针对性设计和验证的内容，证明其无危害。

建议列出产品所有成分（包括主要有效成分和水）信息，至少应包括：化学名称、商品名/材料代号、含量等。

（2）产品特性研究

包括外观、pH值、装量、产品主要有效成分（柠檬酸等含量）、有效期、对金属腐蚀性、杀灭微生物指标等。如产品主要有效成分包含特殊物质，或其他非同类已上市产品功能的，应规定相应物质成分、含量和使用性能。

消毒液接触的血液透析设备部件绝大多数为高分子材料，另有少量金属部件。金属耐腐蚀性研究符合《消毒技术规范》要求，可适当参考GB/T 38498-2020《消毒剂金属腐蚀性评价方法》全浸腐蚀性试验的规定。同时，结合目前常用血液透析机内部管路的材料，说明其耐腐蚀性研究结果的可接受性。建议选择主要有效成分最高使用浓度进行研究。

杀灭微生物效果的研究文件中，建议提交消毒液配方、各成分组成比例、推荐使用条件等确定依据和验证资料。根据说明书宣称的实验室杀灭微生物指标（至少包括枯草杆菌黑色变种芽孢ATCC 9372悬液法或载体法杀灭对数值），提交符合《消毒技术规范》要求的消毒效果试验研究，以及模拟现场消毒试验的研究方案和报告。研究内容可适当参考GB/T 38502-2020《消毒剂实验室杀菌效果检验方法》条款。应说明试验杀灭微生物的种类、试验方法、菌种选择、接种菌液的浓度、消毒结果等确定依据。杀灭微生物效果研究应选择主要有效成分最低使用浓度、最低使用温度、最短作时间进行验证。

（3）毒理学研究

建议至少开展急性经口毒性试验和微核试验。按《消毒技术规范》（2002版的2.3.1和2.3.8.4条款）中方法，适当参考WS 628-2018《消毒产品卫生安全评价技术要求》、GB/T 38496-2020《消毒剂安全性毒理学评价程序和方法》内容进行时，急性经口毒性试验应无毒性。微核试验应不致突变。

2.对血液透析设备消毒效果及相容性的研究（CH3.5或CH3.8）提供主要有效成分最低浓度、最短作用时间、最低作用温度等最不利条件下，消毒血液透析设备程序的确认依据和消毒效果验证资料。至少包括模拟现场试验时，对枯草杆菌黑色变种芽孢杀灭对数值≥3.00。

提供临床使用条件下（作用时间、使用温度等），对血液透析设备使用性能影响的研究资料，包括：①消毒液与血液透析机上各部件及配件的相互影响（如温度或电导电极、流量监测装置等，是否会有影响）。②长期使用后对透析设备组件及管路的腐蚀性等。此外，对使用次数提供研究依据及合理解释。

3.安全性研究（CH3.8）

消毒液会包含柠檬酸、乳酸和苹果酸等酸性物质。为保证产品使用安全性，对适用血液透析机消毒、冲洗后管路内消毒剂残留应符合安全性要求。建议在最高主要有效成分浓度、单次最长作用时间等临床最严格使用条件下，采用经过方法学验证的方法，检测冲洗后即刻和再次使用前（观察是否存在消毒挂壁后脱离情况）的酸性物质溶出总量，并进行人体使用安全性评估。

4.有效期和包装研究（CH3.7）

提供所有型号规格装量产品有效期验证报告。根据GB 27949-2020《医疗器械消毒剂通用要求》规定，包装完好的产品有效期应不低于12个月。验证研究应从产品定型后开始进行。具体验证要求根据《消毒技术规范》（2002版的2.2.3条款）进行。可适当参考GB/T 38499-2020《消毒剂稳定性评价方法》内容。研究资料中应列明保存条件和保存时间。检测项目应包括技术要求中相应条款，如各主要有效成分含量（存放后含量下降应≤10%，且存放后主要有效成分含量均不应低于产品技术要求规定含量的下限值）、杀灭微生物指标、外观（包括有无颜色变化、有无沉淀或悬浮物产生）、装量、pH值、耐腐蚀性等。

开封后保质时间的研究。为确认说明书和标签中各型号、规格产品开封后，在实际使用环境下，经过一段时期仍然能够满足使用要求的最长存放时间，按照上述有效期验证检测项目（除外装量），提供研究报告。

此外，还建议检测包装的完整性。验证项目使用产品特性研究章节推荐的最高有效成分浓度进行。

提供包装材料生产企业资质、购销文件、包装材料标准和检测报告，列明包装材料的成分配方信息。包装验证报告项目包括：包装材料的物理、化学特性；包装材料与产品的适应性和密封性；包装材料所能提供的物理、化学保护；包装材料与标签系统的适应性；包装材料与贮存运输过程的适应性等。

（三）生产制造信息（CH6）

应包含产品设计过程和生产工艺过程资料，特别是上述消毒液性能指标、指标的选择依据与验证资料。可采用流程图的形式概述设计过程和生产过程。

详细说明产品生产工艺过程及其确定的依据、质量控制标准及其可靠性论证；确认关键工艺点并阐明其对产品物理性能、化学性能、生物性能的影响；确认生产工艺的稳定性。对生产加工过程使用的添加剂等具有潜在毒性或限量使用的物质，应提供使用量的控制措施和接受标准。有多个研制、生产场地的，应当概述每个研制、生产场地的实际情况。

（四）临床评价文件（CH4）

消毒液已经列入《免于进行临床试验医疗器械目录》（2018年第94号）。建议按照《医疗器械临床评价技术指导原则》（国家食品药品监督管理总局2015年第14号）规定格式和内容，提供相应临床评价文件。

（五）产品风险分析资料（CH3.2）

应包含风险分析、风险评价、风险控制措施的实施和验证结果、剩余风险可接受性评定文件。

可参考YY/T 0316《医疗器械 风险管理对医疗器械的应用》制订文件。生产企业要成立风险管理小组，风险管理活动要贯穿产品设计、试生产、量产、上市后使用及产品处理的整个生命周期。要体现生产企业风险管理活动计划的完整性，尤其上市管理的风险分析与评价过程。对于上市前风险管理中尚未认知的风险，应在上市后开展信息收集，一旦发现异常及时进行风险评价，采取控制措施，更新风险管理文件。

剩余风险分析时，要注意风险控制措施新引入的风险能转化为可接受风险，方能认为风险受控。必须进行风险与收益分析，收益大于风险时方可接受。提供消毒液上市前风险管理报告，此报告旨在说明并承诺：

－风险管理计划已被正确地实施；

－综合剩余风险可接受；

－已建立产品上市后的追溯与临床应用信息收集制度。

应随风险管理报告一并附上包括风险分析、风险评价、风险控制概述管理资料。至少应包括：

1.产品安全特征清单；

2.产品可预见危害及危害分析清单（说明危害、可预见事件序列、危害处境和可能发生的损害之间的关系）；

3.风险评价、风险控制措施以及剩余风险评价汇总表。

对于风险分析和管理概述，应包括一份风险总结，以及如何将风险控制在可接受程度的内容。

（六）产品技术要求（CH3.4.1）

申请人应根据产品特点制定产品技术要求，技术指标应当不低于相关国家标准、行业标准，引用标准应当为现行有效版本。申请人对宣称的所有技术参数和功能，应在技术要求中予以规定。

消毒液产品的技术要求建议参照相关标准，以及产品设计验证结果、临床应用相关报告与文献来制定。所有产品的组件、材料对应关系应明确，不用“系列”“等”含糊用词。

1.产品型号/规格及其划分说明

列明所有型号、规格的成分及含量、装量、包装材料等，要求明确各规格型号的区别。

2.性能指标

包括外观、pH值、装量、产品有效成分（柠檬酸等含量）、有效期（如存放后主要有效成分含量下降应≤10%，且存放后含量均不低于规定含量的下限值以及外观、pH值）、对金属腐蚀性、杀灭微生物指标等。如使用特殊原材料，可以补充该原材料成分、含量、使用性能、残留物等规定。

3.检验方法

有关《消毒技术规范》和适宜的行业标准、国家标准规定方法，建议作为各性能指标条款对应的检测方法。

4.术语（如适用）

三、注册单元划分原则和注册检测要求（CH3.4.2）

产品主要有效成分（如是否包含柠檬酸）、使用性能和预期用途等方面有显著差异的，建议分为不同注册单元，提供各自完整的注册申报资料。

产品主要有效成分及其组成比例、性能参数（包括稀释比例、作用温度、作用时间等）、杀灭微生物指标，上述项目只要存在一种情况不同时，建议分别开展全部项目的检测。典型性产品选择包含全部原材料、组方最复杂、风险最高、使用性能能够覆盖其他型号的产品，进行全项目检测。完成典型性产品检测后，同一注册单元其他型号可进行差异性检测。

四、产品说明书和最小销售单元的标签样稿（CH5）

消毒液产品说明书、标签和包装标识应符合《医疗器械说明书和标签管理规定》（国家食品药品监督管理总局令第6号）等适用文件的要求。说明书中信息应包含适用范围、有效成分及其含量、推荐适用机型消毒参数、杀灭微生物指标（至少包括枯草杆菌黑色变种芽孢悬液法或载体法杀灭对数值）、装量、推荐使用条件和方法（使用浓度、稀释比例、作用温度、作用时间）、pH值、腐蚀性、注意事项（包括使用场所注意个人安全防护等）、有效期、拮抗物质（如适用）等。适用范围应与临床评价结论和国家出台的规范性文件一致。注明各型号、规格产品开封后最长存放时间。

五、参考文献

1.《医疗器械监督管理条例》（中华人民共和国国务院令第739号）

2.《医疗器械注册管理办法》（国家食品药品监督管理总局令第4号）

3.《医疗器械说明书和标签管理规定》（国家食品药品监督管理总局令第6号）

4.《医疗器械通用名称命名规则》（国家食品药品监督管理总局令第19号）

5.《国家食品药品监督管理总局关于发布医疗器械产品技术要求编写指导原则的通告》（2014年第9号）

6.《国家食品药品监督管理总局关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》（2014年第43号）

7.《国家食品药品监督管理总局关于发布医疗器械临床评价技术指导原则的通告》（2015年第14号）

8.《总局关于发布医疗器械分类目录的公告》（2017年第104号）

9.《国家食品药品监督管理总局关于发布医疗器械临床评价技术指导原则的通告》（2015年第14号）

10.《总局关于发布医疗器械注册单元划分指导原则的通告》（2017年第187号）

11.《卫生部关于印发<消毒技术规范（2002版）>的通知》（卫法监发〔2002〕282号）

12.《国家药品监督管理局关于公布新修订免于进行临床试验医疗器械目录的通告》（2018年第94号）

13.《血液净化标准操作规程》.陈香美.人民军医出版社.2010

14.GB 38850-2020《消毒剂原料清单及禁限用物质》

15.GB 27949－2020《医疗器械消毒剂通用要求》

16.GB/T 38498-2020《消毒剂金属腐蚀性评价方法》

17.GB/T 38502-2020《消毒剂实验室杀菌效果检验方法》18.GB/T 38496-2020《消毒剂安全性毒理学评价程序和方法》

19.GB/T 38499-2020《消毒剂稳定性评价方法》

20.YY/T 0316-2016《医疗器械 风险管理对医疗器械的应用》

21.WS 628-2018《消毒产品卫生安全评价技术要求》

22. FDA. Regulatory Status of Disinfectants Used to Process Dialysate Delivery Systems and Water Purification Systems for Hemodialysis.

https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/regulatory-status-disinfectants-used-process-dialysate-delivery-systems-and-water-purification#3.1

六、起草单位

国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心