【超详细】一篇了解临床试验国家局核查全流程

申请流程：申办方完成药物临床试验后，填写《药品注册申请表》并向CDE报送申请药品生产的申报资料。NMPA出具药品注册受理通知书，并在受理申请之日起40日内组织现场核查，机构获知后通知CRO，CRO申办方科室心。

相关准备：一般机构或申办方会更早的接到国家局核查通知，当然机构&申办方也会第一时间找到项目的CRA告知预计核查时间。与此同时CTM也会同步接收到相关消息进行项目统筹安排。

核查前准备

通知机构和伦理以及专业组人员，协助机构或项目组制订自查计划。与CRA沟通，确认自查的安排。提前了解中心的各项流程，并与相关人员进行告知。准备物资，如打印机、电脑等设备，并提前联系科室相关人员安排接收。在接到通知后，与科室机构伦理沟通，确认预计的核查地点。

一、自查

1、人员安排

一般项目组会安排几个CRA对临床试验相关文件进行全面、彻底的自查，两遍起步，可以参考检查要点。自查时记录问题，对于无法确认如何回复的问题，提前与项目组人员进行讨论，我们当时是每天自查后共享自查excel，将重点问题圈出，全部参与自查的人员拉一个teams半小时的会议进行讨论。

同时有专门的CRA负责研究者文件夹每一份文件的整理，梳理与核对，对于研究者文件夹的问题进行整理和查缺补漏；

项目的primary CRA一般由负责该中心的CRA担任，support CRA一般是项目组中负责其他中心的有经验的CRA，primaryCRA主要负责部分患者文件夹，以及回复support CRA监查出的问题回复，对接机构伦理和科室以及信息课等；

2、自查内容

1. 关注授权表，人员授权是否正确；

2. 知情同意书签字、修改是否规范，公平见证人是否合适；病历中记录知情的日期、版本号有无错误；知情更新需要及时记录；是否签署了正确版本的知情同意书，病历中关于知情同意书的记录是否正确完整；

3. 样本：从采样——分离——存储——转运——接收均需记录完整，多采集的样本中心实验室是否销毁，是否存在销毁记录等

4. 药品的接收、发放、转运、回收记录是否完整，药品从中心药房转运至科室是否有相关记录，注射用药品的配置（需有复核人），输注记录是否符合方案要求等，未使用的药品是否及时销毁，是有留存相应的销毁证明；

5. 物资：接收、回收、销毁、校准；

6. 溯源：明确医院电子病历提交时限，是否提交之后就不能再修改了？还是说提交之后可以修改但是有修订痕迹，在研究者的账户是否可以看到完整的修订痕迹？信息科的账户、机构的账户和研究者的账户所看到的痕迹是否相同，是否可以看到病历的打印时间及打印次数，核对研究者签字时间是否在打印之前；

A.溯源所有的化验单：

1）与受试者文件夹留档的核对是否有遗漏，遗漏的补打，排查是否有漏记AE相关，与项目组讨论是否需要补充；

2）检查化验单核收时间、报告时间、研究者签字日期是否存在逻辑错误，若对采血、用药时间有要求项目需特别注意；

3）发现有必要修改的地方，可以请研究者直接在化验单修改（签名及修改的时间和修改理由）；

B.溯源所有患者的检查报告，包括病理报告、心电图、CT、PET、MRI、B超、心超；

C.溯源患者的门诊开药记录，核查是否有遗漏的合并用药或禁用药；D.溯源病案室资料，核对病案室、电子系统及受试者文件夹三处内容是否存在不一致，包括但不限于长期、临时医嘱单，护理记录单、住院病程等；

7.PD、CM、AE、SAE有无错误及漏报;

8.受试者费用报销。

9.研究者文件夹：批件、递交信、SAE递交、PD递交说明性文件、签字页、授权、培训记录（尤其是方案、知情的批件下发时间、培训时间、使用时间需要符合逻辑，另外核查专家会参考组长单位批准时间来判断各中心单位的批准时间及执行时间是否过晚）等等常规文件进行日期、签字、内容等方面的比对，需要切实符合实际逻辑。

二、物资

在国家局临床试验核查现场，需要准备的物资包括但不限于以下几类：

1. 主要物资：研究者文件夹、伦理文件夹、受试者文件夹、药品文件夹

2. 辅助物资：文具（文件袋、笔记本、笔、橡皮、便利贴、胶水、订书机、十一孔袋、打孔器、记号笔、回形针、剪刀、燕尾夹等）打印机、U盘、 文件柜

3. 电子设备和存储设备：笔记本电脑、U盘

4. 其他物资： 水果、矿泉水、咖啡、茶叶、纸杯、纸盘，A4空白纸， 不带logo的信封， 笔

5. 系统准备：

- HIS/LIS溯源系统、影像科溯源系统

- 溯源位置、溯源电脑、溯源账号、溯源权限

- 参与溯源的研究人员/信息科人员

- 是否提前预约

核查现场

1. 提前文件：试验方案，授权表，筛选入组表，方案偏离汇总表，AE/SAE汇总表，合并用药汇总表，总结报告概要等(检查员每人一份);

2. 核查现场一般由至少一名组长和两名核查员组成，具体核查人数需要看核查组的安排。这直接决定需要安排多少CRA，CRA需要与核查员1跟1，协助现场核查员的工作：

- 积极配合核查人员，协助寻找相关资料；

- 对于核查人员提出的问题，明确职责范围及问题的目的和意义，不作答超出自己职责范围的问题；

- 及时记录核查人员提出的问题，待与研究者、申办方讨论后由相关人员去回答；

- 回答问题需要问什么答什么，不做延伸性回答；

- 如核查员需复印项目资料，必须遮挡敏感信息，并在复印件上盖上保密及复印件的戳；

- 医学相关问题由研究者回答，帮助研究者找寻资料及回忆当时情况。

1. 首次会议：核查组人员会在通知的时间里亲临研究中心，在首次会议上，核查组人员宣读法规及纪律要求等，机构、伦理、研究团队人员一同到场。通常由主要研究者（PI）通过PPT对方案要点、本中心研究进展情况等进行介绍。

2. 现场检查：在首次会议之后，核查组人员会开始现场核查工作，这通常包括对药物管理、ISF文件、原始病历和EDC中的数据核查等。核查专家开始分工，一人看一部分，并按照他们自己有的核查目录，核查完一个打一个勾。CRA需要协助他们找资料，他们要什么就拿什么。并且需要CRA对试验有了解，可以回答专家的问题。部分有价值&无法回答的问题告知记录员，记录下来与PM&医学&数据进行讨论，尽快给到专家结果，如果无法确认回复内容，需当日会后讨论，在第二日进行回复。

3. 交流问答：在现场检查过程中，核查组可能会有交流问答环节，用于讨论核查中发现的问题和研究中心的回复。可能涉及到跟医生提问：试验大概时间节点、发药表签字、药物的使用方法、看到资料的任何疑问等，就是通过提问解答自己心中的疑问，有点像伦理委员提问，只是一些小疑问，所以需要提前和医生、机构商量好可能会问的问题。同时可能叫来数据远程连线中心实验室等，查看SOP，并核对数据等。

4. 综合会议：在现场检查结束后，可能会有一个综合会议，核查员们关上门自己总结核查过程中发现的问题。

5. 末次会议：在核查结束时，会有一个末次会议，核查组会向被核查单位反馈现场核查情况，通报最终记录的问题，并总结核查问题

- 核查结果反馈：核查组组长会在末次会议上现场反馈最终核查结果，包括核查中发现的问题和核查结论。

- 项目实施情况汇报：主要研究者（PI）或项目负责人可能会从研究背景、方案介绍、试验开展情况、试验总结等方面汇报该项目的整体实施情况。

- 问题与不足的指出：核查组会对项目数据核查发现的问题进行系统总结分析，并指出项目存在的问题与不足。

- 改进建议：核查组会提出针对发现的问题和不足的改进建议和建设性意见

- 后续工作要求：医院或机构负责人可能会对机构办公室和研究团队提出后续工作要求，如加强人员培训、管理和监督、数据管理、优化试验流程和加强质量控制等。

- 签字确认：医院或机构负责人会签字确认专家组核查结果，文件需要院方盖章和签字，需提前协调好盖章流程。

a)对核查报告无异议：核查组全体成员签字、被核查单位负责人签字并加盖单位公章、观察员签字（如果有）。

b)有异议时：被核查单位可以提出不同意见、作出解释和说明，核查组核实被核查单位提出的问题，做好详细记录，该记录核查组全体成员签字，被核查单位负责人签字并加盖单位公章、观察员签字（如果有）。

核查结束

1. 归还核查资料：核查结束后，清点核查资料，整理核查现场，避免文件的丢失或遗漏。

2. 核查报告回复：针对核查报告，如果申办方有异议，需要在5个工作日内将证明材料和核查报告的回复递交到审评中心。《药品注册研制现场核查报告》一式六份，5份由核查组带回，1份留给机构，结束时可以找机构复印一份。原件由PI签字/院方盖章/原件寄送给申办方或者由机构直接寄送国家局。

3. 物资回收：做好物资回收工作，将打印机/备用电脑等寄回申办方/CRO公司。

4. 项目的结题及归档

关于核查报告，核查组会交回省局--省局对资料进行审核并在报告中填写审核意见--送交药品审评中心--药品审评中心依据技术审评意见、药品注册研制现场核查和生产现场检查报告、样品检验结果，形成综合意见，连同有关资料--报送NMPA进行最终审评。

作者：老城未老