如何通过检测值核对相关不良事件的等级

引言：针对检验值相关的不良事件，肿瘤相关的临床试验中很多用的是CTCAE的分级来判断相关不良事件的等级，那在实际工作中，针对EDC里面录入的检验值相关不良事件的等级，常规的办法是是在监查过程中一个个去查相应的检验值的CTCAE的分级，从而一个个地去判断研究者判断的等级是否正确，不正确再去找研究者进行修改，由于在实际工作中, 仅仅是不良事件这一项需要核对的内容就非常多，如名称，开始日期，结束日期，与研究药物的关系等，而且都还需要跟检验单进行相应的核对，在一一核对的过程中难免会不那么全面，且每个不良事件的等级都要去查询CTCAE，费时费力且效率并不高。那么针对检验相关不良事件，有没有系统地的方法来判断检验相关不良事件的等级是否判断得对，如何根据检验相关的值来对应判断CTCAE相关的值呢，我们来尝试一下。

CTCAE检验值相关等级判断

在做这个工作之前，我们需要系统地梳理下CTCAE里的不良事件中，哪些值是与检验检查值相关，我们通过查看CTCAE 可以梳理出来哪些检验检查值可以直接与等级相关，可以通过编写公式，逻辑判断来考虑进行核对。

总体来说，可以根据CTCAE 5.0的规则将相关检验值判断等级的类型分为3类：

1、只根据检验检测值判断不良事件的等级

2、结合检验检测值与临床来判断等级

3、只根据临床来判断等级

这里提到的“临床”，指的是临床症状或者需要治疗的程度来判断，有些指标是需要结合检测值加上症状，或只要出现相关症状，都可以做判断，有些等级判断则需要根据是否需要治疗来进行判断相应的等级。

只根据临床或临床结合检验值来判断这两类比较难于在拉来的检测值中迅速地利用公式去判断，毕竟即使你根据检验值进行了相头公式的判断，但相关的症状或需要治疗的意见是写在病历里的，无法单纯通过检验值这一个数据来进行不良事件等级的划分。

所以利用公式根据纯检验值来判断不良事件等级的工作只适用于那些只需要根据检验检测值判断不良事件等级的AE上。

通过对CTCAE 5.0的梳理，我们梳理出共56条跟检验检测值相关的，其中只跟检测值相关来判断等级的为21条，占比37%，需要结合临床来判断为30条，占比54%， 只根据临床来判断的为5条。

从类别上来看，仅根据检测数据查看主要有血常规与肝功能，还包括一些常见的比如说血脂等指标。

那么，对于常见的依据只依据数据就能判断等级的检验检查值，我们如何对其相应的AE的等级进行复核呢？

检验值相关AE等级的复核

在这个分类里，由于相对照的标准不一样，也会分为两类，一类如血常规，比如说血小板计数降低，它的标准就是由正常值范围开始，正常值范围到75 * 10 9/L 为1级，75-50 * 10 9/L为2级，50-25 * 10 9/L为3级，小于25 * 10 9/L为4级。这类标准就非常清晰，只需要明确好正常值范围的下降是多少，就可以使用IFS函数来做相应的判断。

另一类则以肝功能为主要代表，它的判断标准不仅跟正常值有关，也跟基线有关，我们以丙氨酸氨基转移酶为例。

即它需要在基线就判断它的是否在正常值范围之内，正常的话是一套判断标准，不正常的话又是一套判断标准，故这类问题，我们需再额外增加一个IF或IFS函数来做前期基线的判断，增加的问题在于需要公式去找到这个受试者的基线。

那我们以ALT升高这个不良事件为例，来看看如何核查这个不良事件的等级。

第一步：

首先从EDC里拉出生化列表，AE列表，通过在每个检验值后面备注里写的内容，比如AE#5, 与相应的受试者编号进行组合，从AE列表中用vlookup 函数抽取相应的不良事件的内容，从而把检验值，访视与不良事件相关的内容放在同一个表里，可以检查出是否有不良事件漏记或不良事件记录错误等内容。详细的步骤可以参见我之前的文章。

第二步：

因为生化表里会有很多项，比如说碱性磷酸酶，白蛋白，AST等，由于我们主要要分析ALT（丙氨酸氨基转移酶），我们需要能过筛选把所有丙氨酸氨基转移酶复制到一个新的表中，这样在后续写公式时，行号与行号之间连续的，方便直接下拉公式而不太可能出现错误。其实能过筛选在整的生化表里也是能通过下拉复制公式的，但由于有其他类型的值也在这一个表里，可能出现问题，出现问题后再去排查会比较复杂，为了简便，建议复制同一类型到一个新的表中。

第三步：

复制到新的表后，我们首先要解决的是判断相应的ALT的基线是否正常的问题，考虑到基线主要是跟筛选期相关，所以主要考虑筛选期检测值是否比参考值的上限大，那针对筛选期就可以写出如下公式：

=IF(AND(G2<=J2,B2="筛选期（-28~-1天）"),"基线正常","基线升高")

判断访视是否为筛选期，如果筛选期的话，检测值小于等于正常值上限，那就显示“基线正常”，如果不是，即大于正常值上限，则显示“基线升高”。相应的基线正常与基线升高另起一列存储。

现在会出现一个问题，即同个病人下次访视，我们也希望它对应的那一行，也能显示”基线正常“，毕竟”基线正常“在筛选期已经评判过了。但是下一次访视的名称肯定不是筛选期了，那如何处理呢？

我们来判断下一次访视如果还是同个病人的话，我们判断基线是可以沿用前面的判断的，但是如果下一行是另一个病人的话，则需要查看是否为筛选期，如果是筛选期，又得重启检测值与正常值上限的判断，从而显示是否是“基线正常“还是”基线升高“。

基于此思路，我们在筛选期的下面一行的T列T3写下如下公式：

=IF(A3=A2,T2,IF(B3="筛选期（-28~-1天）",IF(G3<=J3,"基线正常","基线异常"),"0"))

即如果发现病人号是相等的，直接引用T2行的判断，如果不相等，则意味着是新的病人号，这时检查是否为筛选期，如果是进行相应的基线正常与基线异常的判断，如果不是，则用0表示，以提醒自己注意特殊情况。

什么样的特殊情况呢，一般而言，如果按病人号进行排序，再按样本采集日期排序，一般就不会出现后面的随访在筛选期前面，如果之前没有排好序，就有可能出现一个病人C1D4排出一个病人的筛选期之前，这时就需要进行顺序的调整的。所以在写这个公式之前，可以按病人号与样本采集日期做好相应的排列。

写完上面的公式后，就可以直接下拉把下面相应的状态填满了，整体测试了一下，没有发现什么问题，即筛选期判断的状态在这个病人后面的随访的行都沿用下来了。

第四步：

现在我们已经有了每个值每行的基线的状态了（基线正常还是基线升高），这时我们就可以根据CTCAE的规则来增加一列书写公式，让公式根据CTCAE的规则，来自动判断相应的ALT的值升高的等级了。

我们增加一列”不良事件等级的核对“，这一行把它设在原来引用来出来不良事件里“不良事件等级”字段的旁边，方便后续进行比较。

这里需要考虑到的是按基线正常与基线异常分为两大类，每一大类下面根据值的大小，分为正常，不良事件1级，2级，3级，4级共5个等级。正常的考虑到原来引用的不良事件“不良事件等级”字段在表格中是空的，那正常的值的判断的结果我们就用空值来表示，那其他等级，比如说1级，那就1来表示，2级就用2来表示，以此类推。因为不良事件里”不良事件等级“的字段也是用此方式来表示的，保持一致方便届时进行比对。

我们在不良事件等级核对的那一行U36写的公式如下：

=IFS(T36="基线正常",IFS(G36

考虑到比较复杂，使用了IFS这个函数，方便思路清晰，同时为了方便后续跟不良事件里”不良事件等级“字段进行比较，直接使用了数字1，2，3，4来表示等级，没有加双引号，因为加上双引号EXCEL会认为是文本，后续比较反而会不方便。

写完后直接往下来就可以根据CTCAE5.0的规划，自动把所有的不良事件应该的等级根据ALT的值判断好了。如果是正常的，那一行显示的是空折，如果不正常，则显示自应的等级。

第五步：

这个时候，我们可以看到自动判断的等级显示在U列，EDC上不良事件填写的等级放在V列，我们需要做的是来比较2列相应的数字是否相等。

这时我们可以使用条件格式来对于不良事件等级那列（即V列）做一个条件格式，即我们设立公式，=U1<>V1，则把底色显示为红色。

设置完成后，所有在V列与U列判断不相等的值均用红色底色标出来，我们可以能过筛选颜色把这部分异常数据快速地找出来。

发现了有不良事件的疑似漏记，及相应的不良事件等级判断不一致的情况，这时我们可以人工挑出几个进行核对一下，看是否符合规则，比如说第一个，正常值上限是60，值 是70，基线正常，那3倍以下是1级，60的三倍是180，那检测值79小于180，按道理是评价为1级，我们公式判断正确，而不良事件表中不良事件的等级记录错误。同样选一个值为316，这时大于正常值上限60的5倍（300），在基线正常的情况下，大于5倍按规则应该是3级，公式判断正确，而研究中心在EDC上记录为2级，这时就可以提醒研究中心，看看是老师判断错误还是CRC填写错误，能及时发现相应的错误情况。

这里只是举了一个ALT的例子，CTCAE 5.0里纯靠数字能判断的指标清单如下：大家可以依同样的方式去做相应的公式来做好此类自动判断。当然一些数值加临床判断的部分等级也可以使用公式来进行初步判断。

结语

这里只是举了一个例子，如果要把全面的实验室检测值做好相关的公式，并做出来的话，工作量还是会很大，但是如果能依据自己所用的EDC系统做出一套这样的自动判断的内容，则远程及时发现相应的不良事件相关的逻辑错误就成为可能，

希望能对你有帮助!

作者：博哥碎碎念