临床试验数据稽查要点及常见的问题

临床试验作为新药研发过程中的关键环节，其数据的真实性和可靠性直接关系到药物的安全性和有效性评估。为了确保临床试验的质量，监管机构会定期对试验过程进行稽查。下面我们将详细探讨临床试验稽查中的关注点及常见问题，帮助相关方提高试验效率和质量。

下面是临床试验数据稽查中最容易被关注和被发现的问题汇总，不论是申办方还是中心，不论是研究者还是CRA、CRC,了解这些问题，对保障临床试验质量、提高临床试验效率，都将起到事半功倍的作用。

知情同意问题

知情同意是临床试验项目的起点，知情同意书是保障患者权益最重要的文件，因而，与知情同意和知情同意书相关的问题，都是稽查首要关注的问题。稽查中，最常见的此类问题主要有：

1、未获得受试者对更新知情同意书的知情同意，或使用了错误的知情同意书版本；

2、知情同意书丢失或不完整却没有任何相关的书面解释；

3、受试者没有亲自签署日期；

4、筛选失败的受试者没有知情同意书；

5、试验方案修改后，知情同意书没有及时修改；

6、知情同意书修改后，没有被伦理委员会批准，就开始使用；

7、受试者未能及时签署修改后的知情同意书；

8、知情同意的过程没有记录在原始病历里；

9、知情同意书的内容未能涵盖有关法律法规所规定的所有内容。知情同意书的内容必须涵盖GCP对知情同意书的所有要求，否则就不能认为患者是被充分知情。例如ICHE6规定知情同意书必须涵盖20条内容，需要一一进行核对。

10、受试者未签署知情同意书之前，就开始了临床研究。

需要注意的是，患者签署知情同意书以后，才可以开始筛选过程。但有些预筛选是在签署知情同意书之前就开始的。对于这样的预筛选，一定要谨慎，最好在方案里讲清楚。事实上，一些方案要求采用患者筛选前的一些特殊检查或实验室检查的结果。

向伦理委员会报告问题

通常情况下，临床试验中发生的某些事件或事项必须向伦理委员会及时报告，例如：

1、非预期的、相关的严重不良事件(包括该项临床试验其他中心发生的)；

2、本中心发生的可能影响受试者的安全的重大的方案违背；

3、本中心发生的严重不良事件；

4、该中心因试验质量问题，被申办方通知暂时停止入组；

5、由于严重违反GCP，该中心的临床研究被申办方终止。

文件资料保存问题

1、临床研究的资料没有保存到临床研究结束后5年；

2、受试者的筛选、入选登记表没有保存；

3、缺失部分GCP要求的重要文件资料；

4、没有储存在安全可靠、只有研究团队成员可以进入的地方；

5、将研究者文件夹保存在机构办公室，距离科室较远；

6、未经研究者许可，将临床试验文件带回办公室或家中；

7、不同项目的试验文件保存在同一文件柜内；

8、“防虫、防火、防盗”三防措施不足。

试验药品管理相关问题

临床研究相关人员，尤其是CRA，必须牢记以下实验药品管理原则：从药品的接收，到药品的派发、回收，再到药品的销毁，每一片药品都要在不同的表格上进行记录，最后每一片药都要对得上。

与研究者授权表相关的问题

1、研究者的简历和行医执照

简历是否是两年以内的?是否有GCP培训记录?是否有临床研究经验?

2、培训记录：包括GCP培训记录和项目相关的培训记录。

3、授权表是否填写完整?是否有人从事了超出授权表的工作?

4、授权表的签名与原始病历和文件上签名的核对。

原始病历记录完整性问题

例如：

患者体格检查的记录没有研究者的签字；

不良事件仅仅记录在不良事件报告表里，在原始病历里没有记录；

病历报告表记录的信息同原始病历的记录不一致；

对更换用药剂量的原因未作记录；

原始病历上没有记录患者的生命体征。

PI是否亲自对临床研究进行操作和管理

例如：

1、研究者没有对Study Coordinator（临床研究协调员）或者研究护士进行指导和培训；

2、研究者没有阅读来自CRA、申办方或伦理委员会的信件或通讯；

3、研究者对不良事件没有进行评估等。

方案违背的问题

例如：

1、没有按照方案的要求进行体格检查、实验室检查、心电图检查等；

2、未能按照方案的要求报告不良事件或严重不良事件；

3、没有及时审阅实验室检查报告并对异常值进行判断；

4、筛选受试者没有严格遵守入选和排除标准；

5、给不合格的受试者派发临床研究药品；

6、派发药品的剂量与方案要求的剂量不一致等。

实验室检测问题

1、报告缺页；

2、研究者没有在本地实验室报告上签名和( 或) 日期，或没有及时签署报告，且间隔时间较长；

3、使用印章代替手写签名；

4、对NCS/CS（异常无临床意义/异常有临床意义）医学判定不准确，或反复修改；

5、没有在医嘱上勾选方案要求的全部检查项目；

6、生物标本发生溶血、泄 漏，导致关键项目无法检测或可疑结果无法复测；

7、研究护士提前1天甚至几天准备好条码和试管，导致系统和记录中显示其采样时间超窗；

8、没有记录准确的采血时间；

9、未能及时送样，且未妥善保存，无相关记录。

数据逻辑关系问题

1、药品领用表、药品回收表、药品库存表、配药记录、出入院记录、原始病历、CRF等无法完全一一对应，无法反映药品实际使用情况；

2、身高、体重等患者信息在出入院记录、原始病历和CRF的记录差别较大。

试验操作问题

1、知情、筛查、入组和试验给药的时间有交叠，特别是入组与排除标准对应的筛查结果未完全获得的情况下已入组给药；

2、针对新版方案获批生效后入组的患者，研究者未按照新方案开展研究；

3、由于未及时记录，当研究团队中人员出现变更或任务分配变化，相应的任务分配表、培训记录表、研究方案签字页等签署时间可能与实际情况不符。

数据记录问题

1、研究者和CRA没有确认病例报告表数据的准确性和完整性、可读性，以及遗漏、不符和修改项是否按照医院流程、SOP和GCP处理妥当；

2、研究者已授权CRC转录CRF（病例报告表），CRC转录CRF后仍代研究者签字；

3、 研究者没有及时对试验数据的记录进行确认，特别是入组前筛查数据。

仪器设备的使用和维护问题

1、缺失仪器保养、维修、校验记录和档案等文件；

2、更换试剂盒或仪器后，没有及时在机构备案。

药品和血样的保存问题

1、没有储存在安全可靠、只有研究团队成员可以进入的地方；

2、温度记录上没有 明确储存冰箱号码和地点；

3、为了第2天入组受试者给药方便，提前将试验药品放置在易取不受控的地点；

4、销毁记录缺失或不完整，或与用药记录、库存记录无法对应；

5、 温度记录仪没有经过校验；

6、在周末和法定假日，试验药品没有温度监控和记录，也没有任何温度异常的报警措施。

以上是稽查中关注和经常发现的主要问题。总之，临床试验的稽查要点涵盖了众多方面，只有严格遵循相关规定，才能确保临床试验的质量。对于申办方、研究中心、研究者及CRA等各方而言，了解并遵循这些要求是保障临床试验顺利进行的前提条件。