医疗器械CRA工作流程指南

CRA，通常叫做监查员，顾名思义，就是做监查。这种理解是片面的。其实监查只是核心工作之一。监查员是连接申办方和研究者的桥梁，需要保证负责中心项目顺利开展，负责这个中心的项目管理，叫中心管理者或者中心项目经理更合适。

监查员的主要工作内容贯穿临床试验前，临床试验中和临床试验后三个阶段，具体工作包括：试验前准备工作(包括伦理批准、签署合同、试验材料和物资的供应等等)、试验中工作（受试者入组、数据SDV和SDR、受试者权益保护(知情同意过程、不良事件和严重不良事件的报告及处理)），试验后工作(包括中心关闭、物资回收等)。

当CRA负责几个研究中心时，一定要规划好自己的每个中心的进度和计划，工作的阶段性侧重点在哪里。如果入组和结束的项目几家中心碰在一起的话，工作量会非常的大，所以工作一定要做在平时。

一、中心伦理批件获取

组长单位批件下来后，分中心就可以开工了。首先，监查员需要在研究中心筛选访视时就应该掌握，了解伦理委员会的流程和会议安排周期。伦理委员会一般多久开一次会？上一次开会是什么时间？这一次伦理会准备在那一天开会？会后多久可以给出书面意见？有没有紧急召开伦理委员会的绿色通道？伦理委员会官网、微信公众号及伦理秘书是这些信息获取的来源。

其次，监查员需要熟悉方案，对于伦理委员会可能提出质疑和挑战的地方并且提供书面的解释和应答准备措施，不清楚的，提前问项目经理。一般来说，伦理委员会更关注受试者收益及风险。同时需要提醒的是，对于方案、知情同意书等修正的递交，还需要了解方案的修订具体修订了那些内容。通常重大试验操作的改变，如入排标准的改变，需要提供修订的理由，并且需要伦理委员会上会审批。而对于受试者没有太大影响的改变，如方案中印刷错误的更正等，需要出具勘误说明即可。CRF修改，只需要伦理备案。

二、启动会召开和受试者入组

签署完合同，省局备案后，就可以召开启动会了。启动会不是简单走一个流程，而是突出重点，强调难点，提升研究者对方案的理解，提升执行力，而不是对方案现有的问题进行大规模的讨论（以往碰到不少项目，启动会后再去修改方案，导致试验反反复复）。启动会后，真正把所有工作做到位（物资器械交接了吗，免费流程开通了吗，器械领取得到吗，交通费如何发放）。启动会后，最好当天能入组。第一例是对理论化的实践，也是问题最多的时候。研究者，机构办，CRC基本都要到场，把流程理顺。

接下来又一个难点接踵而来：受试者入组管理的思考。事实上，受试者入组的速度和很多因素有关，比如受试者数量的大小，研究医生的积极性，是否存在竞争试验、申办方的支持力度，尤其是2020年医保费用的影响等等。有些客观因素是无法改变的，不如某种疾病的发病率本来很低。试试上，很多因素可以通过临床监查员及申办方的工作加以影响的。临床监查员及申办方团队工作的好坏往往对于试验的执行(包括入组)会产生决定性的影响。 

第一，提高研究者的积极性，一是提供科学严谨的试验方案，同时提供专业的配合指导和支持以确保方案的执行程度。二是，要制定合理的劳动报酬，使得研究者劳有所获。三是申办方提供合格的医疗器械，申办方派代表指导研究者正确使用。 

第二，监查员要和研究者沟通制定符合该医院的入组计划，甚至要具体到周，同时也要考虑整个研究团队的入组计划。有了很好的入组计划，接下来就是努力达成入组计划。通过定期的研究中心监查和电话沟通，监查员可以了解到每家研究中心的进度。如果没有达到预期，监查员就要了解入组缓慢的原因：是有竞争性试验，是研究者临床任务重还是研究者对方案有疑惑，是合格受试者少，还是外地受试者居多不便随访。。分析清楚主要原因后，制定相应的方案和策略，必要时直接请求项目经理，项目总监的支持和指导。

三、临床试验监查（SDV和SDR）

医疗器械临床试验存在受试者数量多，入组快且集中，CRF填写及录入并不是那么及时。首先要采用ALCOA原则（可归因性、可读性、同时性、原始性和准确性），进行SDR（SourceData/Documents Review），保证原始文件的完整及准确。原始文件包括医院的住院病历、门诊病历、化验单、备忘录、患者日记卡、评估清单、护理记录、药物分发使用记录、器械的温度记录、影像学资料、心电图、病理报告等。

其次是进行SDV（Source DataVerification），确保CRF的数据与原始数据一致性。病例数较多时，可以按照受试者入组顺利逐一进行SDV，比如：先核对001受试者，再核对002受试者；也可以按照版块来，比如先核对所有受试者的筛选期，再核对所有受试者的访视1数据，再核对所有受试者的访视2数据。同时对数据进行逻辑核查， 逻辑核查包括横向核查和纵向核查。

横向核查是不同受试者之间数据比较，研究者操作可能性，医学判断的一致性。比如：2010年同一研究者给受试者知情同意时间分别是2020年1月5日9:00，2020年1月5日9:01，知情时间是否足够？比如：某天研究者共随访了5位受试者，可是抽血时间都写得是9:20，是否有问题？

纵向核查指的是同一受试者的数据从前到后的逻辑性。比如：今年是2020年，CRF中记录某受试者年龄为25岁，但是出生日期记录为1980年，数据逻辑性有问题。比如：受试者第一次访视体格正常，一个月后第二次访视体格不正常，一个月后第三次访视体格又正常，到底是记录错误，还是什么原因。比如：CRF记录无高血压病史，但伴随用药却有氯沙坦这个降压药物的记录，我们就需要追根问底。 

每个试验基本都包括这几个主要因素：实验室检查、疾病诊断、病史、治疗和入选/排除标准。而这几个因素互相关联。比如异常的空腹血糖11.7MMOL/L，就应该联想到下面几个疑问：1、受试者有没有糖尿病?要查看住院病历的既往史和疾病诊断。如果有糖尿病是否违反了入排标准?  2、受试者有没有服用降糖药物或者使用胰岛素?查看伴随用药记录，如果有使用这些药物，是否违反入排，是否使用了禁用药物。3、同时，当你看到伴随用药，也要联想到伴随疾病和化验单及AE的判定。　

四、结题和中心关闭

医疗器械临床试验受试者完成最后一次访视后，CRA完成最后一例受试者的监查。一方面，CRO进行自查或者稽查，机构质控，进行数据清理和锁库。一方面，核查ISF文件夹，回收物资和器械，进行尾款结算，协助伦理结题申请，同时配合统计部门出具总结报告并盖章。完成最后一次监查，中心关闭。