方案偏离&方案违背及其记录和上报要求

　　方案偏离&方案违背

　　方案偏离（Protocoldeviation，PD）
　　在研究者控制下的、未经IRB批准的研究方案的试验设计或程序的任何变化、分歧或者背离。

　　方案违背（Protocolviolation，PV）
　　方案违背是违反IRB批准的方案，它可影响到受试者的权益、安全性和获益，或研究数据的完整性、精确性和可靠性。

　　二者又存在什么样的关系呢？

　　在实践中，我们通常将轻微的方案偏离称之为方案偏离，即受试者尚无实质性风险，且不影响到试验终点指标评估。而严重的方案偏离，则称之为方案违背。方案违背是方案偏离的一种，PV比PD严重，就像SAE和AE一样的关系。PV一般需要在临床总结报告中报告，而轻微的PD可以不在临床总结报告中报告。

　　通过判断有没有严重影响到受试者权益、安全、获益、或研究数据完整性、精确性、可靠性程度来确定方案偏离是否属于方案违背。

　　1、在实际操作中常见的方案偏离

　　（1）访视/观察/检查在时间窗外，但不影响受试者按方案继续使用研究药物，或不影响对主要疗效和关键的次要疗效指标评价的有效性。

　　（2）方案规定观察的数据点或实验室参数缺失而导致数据的缺失，但不影响主要疗效或关键的次要疗效或安全性指标结果。如方案中规定收集的指标没有设计在病例报告表中，某研究机构不具备某实验室指标的检查条件等。

　　（3）观察/评价不全，但不影响主要或次要关键疗效或安全结果，如在非高血压的临床试验中，忘记测量血压。

　　总结，常见方案偏离可归类为7项：

　　1）不符合入选和排除标准；2）知情同意签署不规范；3）观察/评价记录不全；4）药物管理存在疏漏；5）不良事件及合并用药不当；6）检查漏项/超窗；7）其他。

　　2、以下情况不属于PD

　　（1）因为提前中止试验（患者撤销同意，或因其他原因决定中止患者参加试验），中止后的检查未做。

　　（2）由于不良事件而中止研究药物。

　　（3）按照方案规定，因为不良事件而暂停研究用药，随后又重新开始服药。

　　3、在实际操作中常见的方案违背

　　因受试者依从性、研究者操作、方案设计缺陷、社会公共事件或节日、不可抗力等，均可能导致方案违背。

　　Ⅰ.有伤害到受试者的实质性的风险

　　（1）受试者接受了不正确的治疗或剂量，达到了影响受试者安全或统计分析的程度。包括：①明显的不依从研究药物剂量要求，包括方案规定的剂量水平和服药时间和/或漏服研究药物。②方案规定符合某些标准时要暂停用药，患者符合了暂停用药标准却在继续服药。③服错药物，如随机化或配药环节出错，患者得到错误的（研究或对照）治疗。④超剂量用药影响了受试者的安全或统计分析。

　　（2）方案规定要暂停用药的情况下，患者仍在继续用药，和/或暂停用药后，方案规定的重新开始服药的标准尚未达到时就让患者又开始用药。

　　（3）在试验过程中，受试者发生了符合中止试验标准的情况或达到了退出标准而没被退出试验。

　　（4）受试者服用了方案规定的“禁止的合并用药"。

　　Ⅱ.方案偏离影响到试验收集数据的科学性、完整性

　　重大方案违背

　　（1）没有符合入、排选标准而被纳入试验。

　　（2）不遵循方案操作规程而错误治疗受试者。

　　（3）没有得到IRB批准改变方案。

　　（4）未能按照方案要求进行安全性指标、主要疗效指标或关键的次要疗效指标的检查。

　　例如：①在方案规定的时间窗外做上述的检查，导致了不能按方案继续用药，主要或关键的次要疗效指标数据变得不适宜进入统计分析。②不符合方案对检查操作的具体要求，如方案测量血压是在休息10min后右臂测量，患者没有休息到10min或左臂测量。③没做安全性指标的检查，使患者面临安全风险，如在服用有潜在心脏风险的研究药物未做心电图，在有潜在肝损害风险的研究药物的试验中，没有监测肝功能等。

　　（5）丢失样本或数据。

　　以下内容根据严重程度评估轻重PD

　　Ⅲ.方案偏高属于违反受试者保护法律，管理法规及相关政策或属于研究者部分的操作

　　（1）开始了试验相关流程才签知情同意书。

　　（2）伪造研究和药物记录。

　　（3）没有相应的专业资质和授权但做了相关的检查或操作流程。

　　Ⅳ.涉及严重或不服从当地政府或机构的受试者保护管理法规或规程

　　（1）专业许可证或证书过期而继续工作。

　　（2）重复轻微的方案偏离。

　　（3）获取知情同意的过程不适当，如由非授权的研究人员取得知情同意。知情同意版本更新后没有再次获得患者的知情同意或再次获得知情同意的时间严重滞后。知情同意书填写/签署不规范（如签名/日期不全，对提问回答的勾选不是由受试者本人完成的，签署不真实的日期等）,有证据表明获得的同意不符合完全告知，充分理解，自主选择的原则。

　　涉及受试者安全的事件都是重大方案违背

　　（1）试验药物管理不当，如药物的运输、接收、分发、使用/计数没有记录；过期药物仍发给患者服用；把研究药物给非合格的受试者服用；不具备相应资格的人员开试验药处方给受试者；研究药物存储不安全等。

　　（2）不遵循严重不良事件报告的规定，如不良事件达到严重的等级却未按严重不良事件报告；没有在规定的时间内向有关方面报告；研究者经常不对严重不良事件与研究药物的因果关系做出判断。

　　V.涉及违法伦理原则

　　（1）违反保密。

　　（2）不足或不合适的知情同意流程。

　　总结，已知的方案违背类型：

　　1）知情同意、2）入选/排除标准、3）试验操作流程、4）不良反应/严重不良反应、5）随机、6）访视窗、7）用药依从性、8）合并用药、9）实验室检测、10）终点指标评价、11）受试者退出、12）安全性监管、13）研究资质证书、14）原始文件、15）法规/伦理批准、16）行政管理、17）重复违背、18）其他。

　　结合GCP，谈谈关于方案偏离和方案违背的记录和上报要求？比如说，在发生PV和PD时，哪种应立即上报？

　　偏离方案的记录与报告

　　《药物临床试验质量管理规范（2020年更新）》和ICHGCP等均规定了伦理委员需明确要求研究者及时报告试验方案的偏离，且要求研究者或者其他指定的研究人员应当对偏离试验方案予以记录和解释。

　　根据我国《药物临床试验伦理审查工作指导原则》，伦理委员会应要求申办者和/或研究者就事件的原因、影响及处理措施予以说明。向伦理委员会报告PD，一般为定期报告，当发生严重偏离方案时才要求立即报告。

　　监查员在监查时，如果发现偏离方案时应做好记录。针对违反方案填写“违反方案记录表"，详细记录发现的时间、事件发生的时间及过程、原因及相应的处理措施，并通报伦理委员会及申办者。“违反方案记录表"由研究者或监查员填写，并用邮件形式发给项目经理审查，提出建议，并由申办者批准该受试者是否能进行试验。

　　应认真而慎重对待每个方案的事件，而且一旦在监查中发现，就即时进行通报，从而使违反方案第一时间即得到纠正：①受试者该退出试验，就退出试验，不至于对受试者造成损害，从而保障受试者的权益；②其次，对试验质量而言，避免问题扩大化，出现大量违反方案的情况，避免对整个试验数据造成大范围的影响；③使研究者重新审视违反方案的事件，从而引起重视，避免类似情况再次发生。

　　总结，1.定期伦理上报PD，严重偏离达到方案违背程度需立即上报伦理；2.一般偏离CRA监查做好记录，CRC自查发现时也随时告知并记录提醒CRA。

　　方案偏离定期或者及时上报伦理的目的

　　（1）及时纠正，避免或防止发生严重违反方案，保障受试者安全性；

　　（2）伦理起到一定的督促作用，各方角色重新审视违反事件，从而保障受试者的安全与权益；

　　（3）保障试验的整体试验质量。

　　在试验中做哪些准备可以避免方案偏离？比如：筛选前、筛选期、随机取药、药物管理、血样管理、文件管理、EDC管理几个角度注意。

　　（1）筛选前
　　核对好批件上方案和知情同意书版本号；
　　查看授权表、熟悉方案和中心流程；
　　试验药物储存条件合规、设备物资齐全并可以正常使用。

　　（2）筛选期
　　错误或者无效的知情
　　收集AE（不良反应）&CM（合并用药）不完整
　　漏做或者错误的检查项目（包括没按照要求做检查（时间&部位））
　　没有合理安排好检查顺序，患者多采集一次血或多做一项检查
　　参考方案中筛选期检查流程，图字结合，不确定部分和项目组确认

　　（3）随机发药
　　对入排重视度不够
　　随机分层因素不理解，和研究者口头确认信息
　　随机前后检查顺序方案中不确定
　　涉及入排核对表,发给申办方，没有收到申办方明确回复后就随机
　　随机前病史还没有收集完整
　　随机前没有核对his系统
　　未和研究者多次确定IWRS/EDC中随机数据的准确性
　　涉及药物剂量计算公式,直接输入信息,不检查准确性（数据/指标计算公式）
　　女性患者妊娠检查未做就随机
　　未完全确定入排是否合格就通知患者随机访视

　　（4）药物管理
　　没有先查看运输温度记录,先收药
　　药物接收未完整核对药物编号
　　冰箱、温度计没测试直接投入使用
　　没有断电应急措施
　　不熟悉中心药物管理流程
　　每次取药前都不核对温度记录
　　取药发药的没有双核对.核对信息不完整
　　发现药物超温，未及时处理或处理不当
　　冰箱温度计处理不当,出现故障或记录缺失
　　回收药物非常温运输的，常温运输了
　　药物表格不及时填写，写回忆录,出现很多逻辑错误

　　（5）血样管理
　　没有按照方案要求，给患者多或少采集一管血
　　出现溶血，直接邮寄
　　没有按照处理手册处理（结果不准确或检测不出来）
　　冷冻和常温血样邮寄反了，backup和primary血样邮寄反了等
　　用了过期的采血试剂盒
　　多个患者血样处理,装袋混淆
　　血样邮寄快递单未保存
　　没有及时更新血样采集处理记录表

　　（6）文件、物资管理
　　科室本身设备,校准证书/合格证过期,但已使用盲态和非盲物资管理末分开
　　首次筛选前，没有按照说明书测试仪器，当天使用过程中出现故障
　　原始文件丢失
　　不熟悉原始文件定义

　　（7）EDC管理
　　没有完全按照原始数据录入EDC
　　EDC修正后,原始数据没有修改
　　AE&CM记录不完整、不准确

　　常见的纠正或预防措施

　　（1）经与PI、PM和MA等沟通无需进一步处理；

　　（2）组织研究者（或/及CRC）、CRA进行再培训；

　　（3）研究者应加强受试者的观察随访；

　　（4）研究者应加强受试者教育；

　　（5）修正研究方案；

　　（6）修正知情同意书；

　　（7）修正项目标准操作规程（SOP）质量管理方法；

　　（8）稳定研究队伍，完善交接制度。

　　总结

　　PD和PV的区别是严重程度或是否影响受试者的权益，安全性和权益，或研究数据的完整性，精确性和可靠性。

　　方案违背病例会严重影响完全符合方案集（PPS）的病例数，当偏离方案数据较多时，可能会导致研究的失败。所以PD相关质量控制应在试验早期设计和执行。临床试验流程更新周期短，各种各样的新情况都会陆续出现，我们要记住定义和区分的原则，独立思考的原则很重要。

　　参考文献

　　1.临床试验那些事公众号文章--方案偏离与方案违背
　　2.E路恒睿公众号文章--方案偏离与方案违背的实操要点
　　3.刘金华,刘敏,刘雨村,等.我院药物临床试验实施中方案偏离的回顾性研究[J].中国药房,2017,28（25）：3474-3478.DOI：10.6039/j.issn.1001-0408.2017.25.06.
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　　5.訾明杰,李晓玲,母双,等.方案违背的伦理审查与管理[J].中国医学伦理学,2020,33（2）：165-168.DOI：10.12026/j.issn.1001-8565.2020.02.07.